甲状腺癌靶向治疗进展

　大多数甲状腺癌可通过手术、131I内放射及促甲状腺激素(TSH)抑制治疗治愈，但对进展期髓样癌，局部晚期放射碘难治性甲状腺癌目前仍缺少有效治疗方法。

对于这类病人使用分子靶向药物是近年甲状腺癌治疗的一大进步，并显示出良好的应用前景。

　部分分子靶向药物已被美国食品药物管理局批准上市，并陆续写入2014年版美国国家癌症综合网络(NCCN)及美国甲状腺协会(ATA)等的甲状腺癌治疗指南，成为甲状腺癌治疗的第4种途径。

　1、甲状腺癌基因治疗的基础

　甲状腺癌分子生物学研究进展是靶向治疗的基础，其中与甲状腺癌发病密切相关，较具有代表性的基因主要包括ret基因、ras基因、BRAF基因和VEGF基因等。

　ret基因的突变可见于甲状腺髓样癌(MTC)及甲状腺乳头状癌(PTC。统计表明约95％的遗传性MTC和70％的散发性MTC是由ret基因突变引起。

ret基因特异位点的点突变可以增强ret蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成MTC。

ret基因断裂与不同异源基因融合，形成融合基因ret/PTC。

　该类型重排使ret基因的启动子改变，从而激活该基因。根据异源基因的不同，目前至少已鉴定出13种ret/PTC基因，统计表明，在30％～40％的PTC病人可以检测到ret/PTC基因的重排突变，ret/PTC基因重排是PTC最常见的遗传学事件。

　ras基因编码产生一种GTP结合蛋白。在甲状腺癌中，ras基因突变产生有活性的转导蛋白，被认为是肿瘤发生的早期重要事件，其中N-ras及H-ras基因突变占10％～20％。

　BRAF基因属于RAF基因家族，是ret和ras的下游信号分子，编码B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶，参与RAS-RAF-MAPK/ERK途径的信号传导，可持续激活调节细胞的生长和发育，最终导致肿瘤发生。

在大约44％的PTC和约24％的甲状腺未分化癌中会发生BRAF基因突变，BRAFV600E突变与甲状腺癌TNM分期、侵袭性、淋巴结转移情况等密切相关。

　VEGF基因与肿瘤细胞血行转移相关，在>90、0％的MTC病人中，VEGF-A、血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)和VEGFR2均呈过表达。

　这些基因的点突变、基因转位或基因异常甲基化，激活细胞内RAS/MAPK/ERK及PI3K/Akt信号通路，促进甲状腺癌的发生，这些重要发现为甲状腺癌分子靶向治疗奠定了理论基础，并使科学应用甲状腺癌生物治疗成为可能。

　2、蛋白酪氨酸激酶抑制剂主要作用靶点

　随着对肿瘤细胞内的信号转导通路变化的基本过程逐步阐明。以一些细胞信号转导通路中的关键激酶为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型靶向药物已成为当今抗肿瘤药物研究的有效途径之一。

目前，在抗肿瘤领域中高达75％靶标是蛋白激酶，而目前上市的大部分小分子肿瘤靶向抑制剂均为酪氨酸蛋白激酶抑制剂(TKI。

　2001年5月，伊马替尼(Imatinib)作为第一个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的TKI，对治疗慢性髓样白血病具有非常好的疗效，它的成功具有里程碑意义，开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代。

　蛋白酪氨酸激酶可分为受体型和非受体型两种。非受体酪氨酸激酶已经明确与恶性肿瘤的发生发展密切相关主要有SRC、ABL、JAK和FAK家族。

受体酪氨酸激酶中与甲状腺肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶分别是如下家族:

(1)表皮生长因子受体(EGFR)家族:包括HER1(ErbB1、HER2(ErbB2、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4);

(2)胰岛素受体家族成员:包括胰岛素受体(IR、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)以及胰岛素相关受体(IRR);

(3)血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族:包括PDGFR-α、PDGFR-β、集落刺激因子1受体(CSF-1R、干细胞生长因子受体(c-KIT);

(4)血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族:包括VEGFR-1(FLT-1、VEGFR-2(KDR/FLK1)和VEGFR-3(FLT-4);

(5)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族:成员有FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。

　肿瘤是一种多因素、多种信号影响的疾病，癌细胞容易对高选择性抑制剂产生耐药性，因此能够阻断多个细胞生长的信号传导通路的多靶点激酶抑制剂往往在临床上取得了更好的治疗效果，成为肿瘤治疗和新药研发的新趋势。

　目前多数蛋白酪氨酸激酶抑制剂的生物学效应存在部分重叠，为多靶点激酶抑制剂(multi-targetedkinaseinhibitor，MKI。

目前主要药物及作用靶点如表1所示。

　3、甲状腺癌相关小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究进展

　3、1、1凡德他尼(Vandetanib)可抑制RET、EFGFR及EGFR。在一项Ⅱ期研究中，30例MTC病人服用凡德他尼治疗，有20％的病人部分缓解(partialresponse，PR，53％的病人病情稳定(stabledisease，SD)>24周，80％的病人血清降钙素水平降至基准线的50％以下，并维持至少>4周。

　随后开展的Ⅲ期临床试验(ZETA)采取随机、双盲法，并设立了安慰剂对照组，共331例不可切除的局部晚期MTC或者转移性MTC病人入组。

结果显示，凡德他尼组的无进展存活期(progression-freesurvival，PFS)比安慰剂组延长(30个月比19个月，疾病进展的风险较安慰剂组降低了54％(HR=0、46;95％CI0、31~0、69;P<0、001);

　另外，与安慰剂组相比，凡德他尼组的客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)45％(P<0、0001、疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR(P=0、001、降钙素水平(P<0、001、癌胚抗原水平等(P<0、001)均改善。

2011年FDA批准其用于伴有症状或者进展性MTC病人。

　由于其存在心脏毒性，凡德他尼需要严格的风险评估与缓解对策(REMS，在开始治疗后的2～4周、8～12周及12周后每3个月动态监测心电图和电解质(钾离子、钙离子和镁离子)水平。

因此，NCCN建议仅用于复发及进展性的MTC病人。

　常见的不良反应主要包括腹泻、皮疹、恶心、高血压、头痛、QTc间隔时间延长等，这些不良反应通常可通过相应药物或减少凡德他尼剂量控制。

其他严重不良反应如多形性室速和心脏猝死已被美国食品药品监督管理局(FDA)列为黑框警示。因此，对于无症状或进展缓慢的MTC仍需要慎重考虑。

对于有长QT综合征病人则禁止使用。

　QT延长为凡德他尼独有的不良事件，可能与其对表皮生长因子受体(EGFR)独有的抑制作用相关。在上市后的临床评价中，凡德他尼的严重的不良事件再次引起临床关注，Meta分析显示，2188例肿瘤病人接受凡德他尼300mg单药治疗，16、4％的病人产生了不同程度的QTc延长，3、7％的病人QTc>500ms。

　3、1、2卡博替尼(Cabozantinib)其对ret的亲和力比凡德他尼更强，而且能有效地抑制VEGFR-2和MET基因的表达。

　对进展期MTC的Ⅲ期临床试验中(EXAM。对330例转移性MTC病人随机接受卡博替尼(219例)或安慰剂(111例)处理，每12周进行肿瘤评估，直至确定肿瘤发展或毒性不能耐受为止。

结果显示，卡博替尼组病人的PFS达11、2个月，而安慰剂对照组只有4、0个月，卡博替尼组与安慰剂对照组相比延长了7个月。

　MTC进展的比例分别为卡博替尼组20％，安慰剂组60％。在开始治疗12周后卡博替尼组病人血清降钙素水平相对于基线值降低45％，而安慰剂组反而升高了57％(P<0、001，这说明了安慰剂组病人肿瘤进展，但对于总存活率(overallsurvival，OS)的数据还没有达到分析要求，已经收集到的数据显示卡博替尼对OS的改善与安慰剂差异无统计学意义。

　卡博替尼已于2012年由FDA批准用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期MTC或转移性MTC[18～21]。罕见的不良事件包括严重出血和胃肠道穿孔(3％)或瘘管(1％，如发生须终止服药;严重出血是应用卡博替尼的禁忌。

卡博替尼相比凡德他尼在具有对MTC良好临床疗效的同时，不良反应相对温和，未见QTc延长报道，病人耐受性更好。

　3、1、3索拉非尼(Sorafenib)是惟一个能抑制raf激酶的VEGFR类抑制剂类药物。通过能抑制c-Raf激酶及下游信号传导，阻碍MEK和ERK的磷酸化过程，降低pERK的水平，发挥抗细胞增殖的作用;还能抑制VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β等多种酪氨酸激酶的活性，发挥抗血管生成的作用。

同时抑制eIF4E磷酸化过程，下调体内抗凋亡蛋白Mcl-1水平，有促细胞凋亡作用。

　在一项Ⅱ期临床试验中，共有30例对放射碘性分化型甲状腺癌(RR-DTC)病人入组，给予索拉非尼口服治疗。根据实体瘤疗效评估标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST，30例病人中有7例CT结果被观察到部分缓解，持续时间为18～84周，53％的病人疾病稳定至少14～89周，95％病人甲状腺球蛋白水平下降70％。

　但索拉非尼对骨转移病人效果较差。在Ⅲ期的临床试验中，有417例病人入组(索拉非尼组207例，安慰剂组210例，其中，索拉非尼组中位PFS长达10、8个月，安慰剂组只有5、8个月。

　主要不良反应为手足综合征(76、3％、腹泻(68、6％、皮疹(50、2％、脱发(67、1％。大多数不良反应为1～2级，可通过减少药物用量或停药而得到缓解[26]。

2014年FDA批准用于治疗RR-DTC及进展期甲状腺癌，其可以提高进展期甲状腺癌病人的无进展存活期，但并不提高整体的存活期。

　3、1、4乐伐替尼(Lenvatinib)主要作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4，对VEGFR1/Flt-1作用稍弱。

　乐伐替尼治疗晚期进展及RR-DTC的Ⅲ期临床试验(SELECT)结果示，与安慰剂组相比乐伐替尼可显著延长RR-DTC病人的PFS(18、3个月vs、3、6个月。

并且，在乐伐替尼使用组中出现完全缓解(CR)4例(4％，PR165例(63、2％，而安慰剂组相应例数为0及2(1、5％。

　另一项研究表明，64例转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌病人进入研究，第一组35例，接受了一线药物索拉非尼治疗，PFS为7、4个月;第二组25例中17例病人索拉非尼治疗失败，这部分病人继续接受乐伐替尼等二线药物治疗，其PFS延长至11、4个月。

　因此，尽管这些药物作用机制类似，其他的靶向药物可以作为索拉非尼治疗失败后有效的补救措施。2015年FDA批准乐伐替尼用于治疗转移性甲状腺癌及RR-DTC。

　3、2临床试验中的甲状腺癌靶向治疗药物目前许多商用靶向治疗药物正在进行临床实验。部分药物已经用于肾癌、非小细胞肺癌及胃肠道间质瘤，但在甲状腺癌应用上正在进行临床试验。

其临床研究进展如表2所示。另外最值得期待的是BRAFV600E特异性的抑制剂维莫非尼及ras特异性抑制剂替吡法尼，但这两个药物刚刚完成I期的临床试验。

　3、2、2维莫非尼(Vemurafenib)可抑制BRAFV600E，C-Raf，和野生型BRAF。BRAFV600E突变与甲状腺癌的侵袭能力相关，2013年，I期的临床试验中，3例转移性PTC并伴有BRAFV600E突变的病人。

　使用维莫非尼治疗，8周后根据RECIST进行评估，其中1例病人肺部病灶证实部分缓解，PFS为11、7个月;另外是2例病人的病情稳定，无进展存活期分别为11、4个月及13、2个月。

该药的Ⅱ期临床试验值得期待[10]。目前FDA批准治疗晚期(转移性)或不可切除的黑色素瘤。

　3、2、3替吡法尼(Tipifarnib)特异性farnesyltransferase(FTase)抑制剂，作用于H-ras或N-ras突变细胞，具有最显著的抗增殖作用效果。

联合应用索拉非尼时可同时抑制B-Raf、ret、VEGF、H-ras、N-ras。

　从各靶点同时抑制Ras/Raf/MAPKkinase/ERK和ret信号传到通路，2015年I期的临床试验结果，35例甲状腺癌病人索拉非尼联合替吡法尼治疗，其中DTC22例，PR4、5％SD6月;MTC13例，PR38％SD6月;PFS为18个月。

　3、3NCCN甲状腺癌指南中小分子激酶抑制剂的治疗推荐NCCN指南2014V2版为小分子激酶抑制剂的治疗提出了以下4点原则:

(1)口服的小分子激酶抑制剂可用于不可切除的局部复发病灶或转移性MTC，和放射性碘难治的分化型甲状腺癌。

(2)对考虑使用小分子激酶抑制剂的病人需要考虑以下3个方面:

　①小分子激酶抑制剂与病人的PFS相关，而非治愈率;

　②小分子激酶抑制剂的已知的副反应可能会严重影响到病人的生活质量;

　③每例病人MTC和DTC进展的自然病程不同，从几个月到几年不等。

(3)疾病的进展速度是治疗必须考虑的因素;对于无症状、进展缓慢的病人可能不适合使用小分子激酶抑制剂，尤其当出现严重副反应的时候;对于进展迅速的病人即便出现并发症，病人仍可能从中获益。

(4)小分子激酶抑制剂的剂量和副反应必须进行优化管理，需要综合考虑皮肤、血压、胃肠道的副反应，及时调整剂量。

　对于不可切除的局部复发病灶、碘难治性分化型甲状腺癌病人，尤其是侵袭到重要器官并且不能进行外照射治疗者，可选用小分子激酶抑制剂治疗。

首选索拉非尼，无效者可尝试使用阿西替尼，帕唑帕尼，舒尼替尼或凡德他尼进行临床试验，推荐级别2A。

　对于有症状的复发或转移性髓样癌推荐使用凡德他尼或卡博替尼，在不适合使用前两种药物的情况下推荐使用索拉非尼或舒尼替尼。

　4、结语

　随着临床试验的开展，对甲状腺癌的分子靶向治疗药物逐步为FDA批准，正式应用于临床。近年来，甲状腺癌的靶向治疗从抑制肿瘤新生的血管，逐步转向对甲状腺癌特异性基因突变及联合药物治疗，其结果令人鼓舞。

分子靶向药物具有的特异性强、疗效可靠、损伤较小等诸多优点，在甲状腺癌的治疗中有着巨大的潜力和广阔的前景。