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横纹肌溶解症的原因很复杂。常见原因包括过度运动、肌肉挤压伤、缺血、代谢障碍(如低钾血症、甲状腺功能减退、糖尿病酮症酸中毒、极端体温(高烧、低热、药物、毒物、自身免疫、感染等。

一般遗传相关因素包括肌酸磷酸化酶缺陷、肌肽软酰基转移酶II缺乏等。还可能是食物引起的，如小龙虾，或者其他海产品。