如何解决抗生素耐药性？

常见肺部耐药菌感染治疗进展北京首都医科大学附属安贞医院呼吸科高元明商鸣宇丁少芳________________________________________近年来，随着抗生素的广泛应用（包括人和动物）、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。

这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ?ＰＲＳＰ）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ?ＭＲＳＡ）、耐万古霉素肠球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ?ＶＲＥ）、产超广谱β内酰胺酶（ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍβ－ｌａｃｔａｍａｓｅｓ?ＥＳＢＬ）革兰阴性菌、产Ｉ型β内酰胺酶（ＡｍｐＣ酶）革兰阴性菌、铜绿假单胞菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、不动杆菌属（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ）、嗜麦芽窄食单胞菌（ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）等。

下面就上述耐药菌肺部感染的治疗对策分别加以介绍。耐青霉素肺炎链球菌该菌近年来的发生率呈上升趋势，且国外高于国内。

如１９９６－１９９７年韩国ＰＲＳＰ占肺炎链球菌感染的７９％，日本为６５％。国内王辉对北京、上海等５个地区２０００－２００３年呼吸道感染患者分离到的４１０株肺炎链球菌进行研究，结果发现肺炎链球菌对青霉素的耐药率为２２．７％，明显高于既往文献报道的耐药率。

在ＰＲＳＰ的治疗上，美国胸科学会（ＡＴＳ）建议：若肺炎链球菌对青霉素的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）≤２ｍｇ／Ｌ，可选用头孢呋新、大剂量阿莫西林、阿莫西林／棒酸、头孢噻肟、头孢曲松或新喹诺酮类抗生素；

如果ＭＩＣ≥４ｍｇ／Ｌ，则建议应用新喹诺酮类抗生素、万古霉素或克林霉素治疗。新喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌谱同时覆盖革兰阳性菌、阴性菌和非典型病原体，不仅对青霉素敏感的肺炎链球菌有效，对耐青霉素肺炎链球菌亦有较好的疗效。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌自首株ＭＲＳＡ检出以来的４０余年，ＭＲＳＡ感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测（ＮＮＩＳ）报道，１９７５年１８２所医院ＭＲＳＡ占金葡菌感染总数的２．４％，１９９７年上升至２４．８％。

国内９０年代后京、沪等地大型医院ＭＲＳＡ分离率均超过金葡菌感染总数的５０％以上。ＭＲＳＡ具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素（包括含酶抑制剂）耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。

临床证实，糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）对ＭＲＳＡ敏感，目前已成为临床上首选药物。１９９７年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌（ＶＩＳＡ），２００２年美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（ＶＲＳＡ），迄今为止，全世界已报道多例ＶＩＳＡ及２例ＶＲＳＡ感染的病例。

ＶＩＳＡ感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星／阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁／达福普丁（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ／ｄｏｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）、利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）等，ＶＲＳＡ感染可选用新型抗生素。

耐万古霉素肠球菌ＶＲＥ的出现与万古霉素的大量使用及不合理使用有关。１９８６年欧洲首次报道由质粒介导的ＶＲＥ，此后ＶＲＥ迅速波及世界各地。

美国ＮＮＩＳ资料表明，ＶＲＥ引起的医院感染已从１９８９年的０．３％上升为１９９３年的７．９％，个别医院高达２０％。

国内上海中山医院７６９株肠球菌属对常用抗生素的药敏试验结果表明，ＶＲＥ占肠球菌属总数的３．０％。临床上ＶＲＥ具有ＶａｎＡ、ＶａｎＢ、ＶａｎＣ、ＶａｎＤ、ＶａｎＥ５种表型。

目前还没有治疗ＶＲＥ感染的理想药物，总的原则是检测细菌对所有可获得的抗生素的敏感度，确定何种药物有效。一般来说，ＶａｎＡ型对万古霉素和替考拉宁均耐药，如菌株对青霉素和氨基糖甙类均呈一定敏感性，则可用氨苄西林与氨基糖苷类（庆大霉素等）合用；

如菌株对青霉素耐药，则可用头孢曲松（或头孢噻肟）合并氨基糖苷类或环丙沙星。ＶａｎＢ型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感，故可采用替考拉宁与氨基糖苷类或环丙沙星合用。

另外，近年来国外研究开发出了一些新型抗生素，如利奈唑胺，初步发现该药与已知抗生素无交叉耐药性，对革兰阳性菌特别是对粪／屎肠球菌（包括ＶＲＥ）具有良好的抗菌活性，其ＭＩＣ９０为４ｍｇ／Ｌ。

其他尚有达托霉素（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）、达福普丁／奎奴普丁等，据报道也可用于ＶＲＥ的治疗。产ＥＳＢＬ革兰阴性菌ＥＳＢＬ是由质粒介导的β内酰胺酶，大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌是产ＥＳＢＬ最常见的细菌，阴沟肠杆菌等亦可产生。

１９９９年刘又宁等研究发现，临床分离克雷伯菌产ＥＳＢＬ为１６．７％，大肠埃希菌产ＥＳＢＬ为１２．４％。经验表明，ＥＳＢＬ可水解青霉素类、第１、２、３代头孢菌素及单环类β内酰胺抗生素，但对碳青霉烯类、头霉素类抗生素无影响，酶抑制剂如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等对ＥＳＢＬ有抑制作用。

因此临床上可首选碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等）、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等）抗生素。β内酰胺抗生素／酶抑制剂，如头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦等也可选择。

第４代头孢菌素对产ＥＳＢＬ菌感染的疗效尚有争议。喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素有一定耐药性，需参照体外药敏试验选用。

产ＡｍｐＣ酶革兰阴性菌阴沟肠杆菌是最常见的产ＡｍｐＣ酶细菌，其他革兰阴性菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等也可产生。

欧洲１９９７－２０００年的一项耐药监测显示，产ＡｍｐＣ酶细菌（不包括铜绿假单胞菌）占临床分离菌的１２％。国内刘又宁等对他们医院１９９９－２００１年分离的阴沟肠杆菌进行研究，结果发现高产ＡｍｐＣ酶者占１６％，高产ＡｍｐＣ酶合并ＥＳＢＬ者占１３．２％。

产ＡｍｐＣ酶细菌对青霉素类、１、２、３代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药，对碳青霉烯类及４代头孢菌素敏感，临床上宜作为首选药物。

非β内酰胺类抗生素（喹诺酮类、氨基糖苷类）部分有效，需根据药敏试验选用。铜绿假单胞菌多项研究表明，铜绿假单胞菌是医院内获得性肺炎，尤其是重症监护病房肺部感染的首位致病菌，该菌可通过产生ＥＳＢＬ、ＡｍｐＣ酶、主动泵出、形成生物被膜等对多种抗生素耐药，治疗上较为困难。

一些研究显示，近年来该菌对多种抗生素的敏感性都在下降，亚胺培南、头孢他啶的敏感性从１９９４年的９６％和９２％分别降至２００１年的７５％和７９％，头孢吡肟、头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦、阿米卡星的敏感率在７１％～８３％。

在体外，亚胺培南和阿米卡星联用，耐药率可降至７％，与环丙沙星联用时可降至１０％。因此严重铜绿假单胞菌感染时宜考虑上述药物联合应用。

最近美国感染疾病学会（ＩＤＳＡ）建议，对收入ＩＣＵ的铜绿假单胞菌社区获得性肺炎，首选抗铜绿假单胞菌药物＋环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物＋氨基糖苷类＋喹诺酮类／大环内酯类。

不动杆菌属包括鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌等，是重要的条件致病菌，近年来由其引起的肺部感染逐渐增多。

研究表明，不动杆菌主要通过产生β内酰胺酶、菌膜通透性降低、青霉素结合蛋白的缺失和亲和力下降等机制对多种抗生素耐药。

最近陈东科等对主要来自呼吸道标本的２１５株不动杆菌体外药敏进行分析，结果显示不动杆菌对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素等的平均耐药率为８９．８％，其中亚胺培南耐药率最低，为３．３％，其次是头孢哌酮／舒巴坦，为３４．９％。

上述资料提示临床上治疗这类细菌所致肺部感染时宜首选碳青霉烯类抗生素。嗜麦芽窄食单胞菌该菌广泛存在于水、土壤和动物体内，是重要的医院内肺部感染菌，近年来发病率呈上升趋势，并对多种抗生素天然耐药，给临床治疗带来很大困难。

蔡少华等前瞻性研究２３７例次呼吸机相关性肺炎（ＶＡＰ）的病原体分布和耐药状况，发现革兰阴性杆菌占重要地位（８４．１％），其中嗜麦芽窄食单胞菌占４．４％。

在嗜麦芽窄食单胞菌耐药方面，发现该菌对氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类等抗生素均有一定抗药性，亚胺培南／西司他丁、头孢曲松耐药率为１００％，阿米卡星８７．５％，头孢他啶、头孢派酮／舒巴坦５０％，环丙沙星、复方新诺明为３７．５％，替卡西林／棒酸耐药率最低，为２５％。

因此复方新诺明、替卡西林／棒酸等可作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。严重感染时还可考虑联合用药，有研究发现替卡西林／棒酸＋复方磺胺甲?唑联合治疗有效率达８０％以上，高于单独用药的疗效。