绝经与阿尔茨海默病综合征

阿尔茨海默病(Alzheimers disease AD)虽是一种病因未明的原发性退行性大脑疾病，但其发病机制与雌激素水平降低影响脑结构功能相关。阿尔茨海默病具有特征性神经病理和神经生化改变，它常常起病隐匿，在几年的时间内缓慢而稳固地发展，常于起病后6～12年死亡。早发性痴呆综合征于1907年，由Alzheimer首先报道1例50余岁妇女患痴呆症而命名为“Alzheimer disease，AD”，即早老性痴呆症，另一类发病较迟的痴呆症，曾称为“老年性痴呆症”。近年来人们认识到此两种疾病的神经病理改变是相同的，因此可视为同一种疾病。

发病原因

阿尔茨海默病病因主要有：

胆碱乙酰化转移酶浓度及活性减低，导致乙酰胆碱在神经元突触前的合成下降，特别在海马区和颞叶皮质有选择性下降，和近记忆及瞬间记忆关系密切，严重时，多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺等系统也受损害。

还有病毒学说，免疫紊乱学说及脑损伤学说等。

发病危险因素为遗传，高龄，脑供血不足，低教育，Down综合征，头部创伤，高血脂等，保护因素有维生素B6，B12，叶酸等。

约<10%有阳性家族史的患者有发生本症的遗传缺陷，如：早发病例与位于21染色体的淀粉样前身蛋白(APP)基因突变，位于14染色体早老基因1，1染色体早老基因2突变有关，迟发病例与位于19染色体的载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因有关，多数患者可能为多病因的联合作用，有关的假说有：β淀粉样蛋白的神经毒作用;β淀粉样蛋白沉积引起炎细胞浸润，至少与疾病进程有关;ApoE促进β淀粉样蛋白的沉积，抑制神经元突起的生长。

有轻度遗传倾向，患者直系亲属发生率为一般人群的4倍。

可导致细胞和代谢障碍为基础的神经细胞蛋白合成受阻，但在病因学上的作用尚未肯定。

发病机制

该病的病理主要表现为脑萎缩，以颞，顶，前额区最明显，脑重可减轻20%～30%，大脑皮质神经细胞数量减少35%～40%，神经元的突触减少及退行性变性，广泛脑皮质分布的老年斑，神经元纤维缠结和颗粒空泡变性是本病病理三大特征。

1.雌激素影响脑结构功能

雌激素对脑结构功能的影响涉及神经细胞，血管结构，神经递质三个方面：

(1)神经细胞：雌激素有神经营养作用：胎鼠海马，基底前脑，大脑皮质神经元的体外培养研究显示小剂量结合雌激素能促进神经细胞轴突，树突的生长，突触的形成，雌激素还能促进星状神经胶质细胞发育，支持神经元功能，Toran-Allerand CD发现啮齿类动物基底前脑胆碱能神经元同时有雌激素受体及神经生长因子(NGF)的受体，雌激素可直接营养这些神经元，起NGF辅因子的作用，从而促进神经元的分化，存活，再生，保持其可塑性。

雌激素有神经保护作用：Singh M(1995)报道给去势雌鼠雌二醇后，基底前脑保留的神经元较多，NGFmR-NA表达也可恢复正常，显示在有β淀粉样蛋白，氧化自由基，谷氨酸盐的体外培养条件下，雌激素有保护海马等区神经元免受损伤的作用，雌激素提高BCL-X蛋白的表达，减少β淀粉样蛋白所引起的细胞凋亡，雌激素抑制ApoE的生成，促使淀粉样前身蛋白(APP)产生可溶性α淀粉样蛋白增多，β淀粉样蛋白的生成减少;对成年人损伤的脑细胞也有促进修复的作用。

(2)血管结构：雌激素有扩张血管作用，改善脑的血液供给;采用单光子发射计算机扫描(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)测定区域性脑血流(rCBF)的研究，有报道绝经后妇女rCBF低，尤其在潮热发作时，ERT改善rCBF约增加22%，尤其是颞叶，海马区，雌激素促进一氧化氮(NO)合成酶的表达，降低IL-1的活性，阻断IL-6的生成，从而减少β淀粉样蛋白所引起的炎性反应。

(3)雌激素对多种神经递质的合成有促进作用：Luine VN等(1985)对去卵巢大鼠注射雌二醇后，发现基底前脑核及其投射区的胆碱乙酰基转移酶(合成乙酰胆碱所必须的酶)活性增加，而且呈量效关系;雌激素拮抗剂能阻断此作用，雌激素也有降低单胺氧化酶(MAO)活性，增加脑内单胺类神经元，5-羟色胺神经元受体的作用，雌激素可能有抗抑郁焦虑作用，从而提高患者的积极性。

动物行为的研究显示其学习，记忆功能与雌激素有关，上述的研究同时显示，给去势雌鼠雌二醇后的记忆功能优于未用雌激素的动物。

2.阿尔茨海默病的病理生理改变

是弥漫性大脑皮质萎缩，大量神经细胞与突触变性及消失，以基底前脑和海马，新皮质区胆碱能神经元(对学习，记忆功能很关键)最严重，细胞外β淀粉样蛋白沉积，形成老年斑;细胞内异常磷酸化的tau蛋白堆积，形成神经元纤维缠结，突触密度减低，合成乙酰胆碱(ACH)所必须的胆碱乙酰基转移酶活性低下，谷氨酸盐，多巴胺(DA)，5-羟色胺(5-HT)，去甲肾上腺素能神经元也有累及。

3.雌激素与AD病

有报道老年妇女中本症的患病率为老年男性的2～3倍，调整妇女平均寿命长的因素后仍然高于男性，有心肌梗死史者患AD较多，且患AD者体型较瘦，较易于骨折，Honjo(1995)报道本症患者血雌酮硫酸盐浓度低于年龄相当无AD的对照，血E2<73.3pmol/L(20pg/ml)的患者血ApoE水平过高，Schonknecht P(2001)报道AD妇女脑脊液E2水平低于无AD妇女，并与脑脊液β-A浓度反相关，这些现象提示雌激素缺乏可能增加AD的发病，而雌激素补充治疗(ERT)可能减少发病的危险性。

(1)雌激素补充治疗(ERT)与AD发病关系的流行病学研究：1994年后的5个回顾性病例对照研究中4个显示用ERT者患本症的危险性与未用ERT者比较，优势比为0.33～0.60;但Seshadri s(2001)的病例对照研究报道差异不显著，1993～2000年后3个前瞻性队列研究显示ERT者发生AD或因AD死亡的相对危险度(RR)为0.69～0.40;而且Paganini-Hill的研究还显示所用雌激素的剂量大，疗程长，或肥胖，初潮早者RR低。

(2)关于ERT治疗AD患者的临床研究：1993年后6个短期，有对照的小样本临床研究，显示ERT对某些AD患者有效，主要为注意力，词语记忆，视物记忆改善，但停药后仍复原，且有子宫出血反应，2000年Mul-natd RA等报道美国32个中心120名轻度及中度AD患者的随机双盲对照研究结果，应用结合雌激素0.625mg/d，1.25mg/d为期1年的AD患者随诊15个月，与用安慰剂的AD患者比较，在临床总体印象变化评分，心境，认知功能(记忆，注意力，语言)，运动功能，日常生活能力等方面未显示有延缓疾病进展或改善症状的作用，Henderson VW等(2000)的36名轻中度AD患者16周的随机双盲对照研究和Wang PN等50例AD患者12周CEE的随机双盲对照研究结果也显示ERT无治疗AD的作用，2个雌，孕激素(醋甲孕酮，MPA)联合治疗的小样本研究显示MPA抵消了雌激素的效果。

(3)ERT能否改善无AD老年妇女的认知功能研究报道对词语记忆及流利度，视觉记忆有改善，Yaffe K(2000)报道仅对APOEε4阴性的妇女有效，APOEε4阳性的妇女无效，但是4个研究显示ERT无效，结果不一致的原因可能是多方面的，如例数少，研究人群不同，测试方法或ERT方案不同，追随期短，绝经年限短等。

(4)ERT有无预防AD发病的作用：什么因素引起AD患者选择性的神经元退化尚不清楚，根据基础，流行病学，临床三方面的研究结果提示，雌激素可能调节这一过程，雌激素缺乏可能增加了基底前脑，海马区胆碱能神经元的易感性，可能是发病的因素之一，鉴于雌激素对神经细胞，脑血管结构，神经递质的有益作用，故有可能预防或延迟AD的发病，如果能获证实，将有巨大的意义，但尚需进行大样本，前瞻性，随机，干预性研究才能确定ERT对AD是否确有预防作用，ERT的安全性，合适的剂量及疗程也有待探讨。

本症的主要临床表现为认知障碍，根据起病早晚可分为两个亚型，65岁以前起病者称为早发型，起病早，症状迅速恶化;65岁以后起病者称为迟发型，起病晚，症状缓慢加重，以记忆障碍为主要表现。

痴呆表现为智力衰退和行为及人格的改变，是由于躯体或脑部病变，中毒或情绪障碍等引起的脑功能失调的一种表现，典型的症状是记忆力，抽象思维，定向力等的障碍，同时伴有社会活动能力的减退。

1.记忆障碍

患者多为隐匿起病，早期易被患者及家人忽略，主要表现为逐渐发生的记忆障碍，当天发生的事不能记忆，刚刚做过的事或说过的话不记得，熟悉的人名记不起来，忘记约会，忘记贵重物品放何处，词汇减少，早期出现经常性遗忘主要表现近记忆力受损，随后远记忆力也受损，使日常生活受到影响。

2.认知障碍

是AD病特征性的临床表现，认知功能是由感觉，知觉，思维，注意力，记忆活动所组成，智能是一种复杂的综合精神活动的功能，与上述四种认知功能密切相关，智能可表现为理解力，计算力，分析力，创造力等，认知功能还包括定向力，自知力等，认知障碍即为上述各方面功能的异常。

AD的认知障碍包括记忆丧失，失语，失认，定向计算判断障碍等;性格，行为，情绪也可有改变，掌握新知识，熟练运用及社交能力下降，并随时间的推移而逐渐加重，渐渐出现语言功能障碍，不能讲完整的语句，口语量减少，找词困难，命名障碍，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，但朗读可相对保留，最后完全失语;计算力障碍常表现算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能;严重时出现视空定向力障碍，穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，迷路或不认家门，不能画最简单的几何图形;不会使用最常用的物品如筷子，汤匙等，但仍可保留运动的肌力和协调。

3.伴随的思维，心境，行为等精神障碍

往往是患者就医的原因，精神症状包括抑郁，情感淡漠或失控，焦躁不安，兴奋和欣快等，主动性减少，注意力涣散，白天自言自语或大声说话，恐惧害怕单独留在家里;部分患者出现片段妄想，幻觉状态和攻击倾向等，有的怀疑自己年老的配偶有外遇;妄想和古怪行为，如怀疑子女偷他的钱物，把不值钱的东西也当作财宝藏匿起来;可忽略进食或贪食;多数患者有失眠或夜间谵妄。

4.查体

可发现患者表现坐立不安，易激动，少动，不修边幅，个人卫生不佳，一般视力，视野保持相对完整，无锥体束征和感觉障碍等;步态一般正常，后期可出现小步，平衡障碍等，5%患者可出现癫痫发作和帕金森综合征。

根据发病年龄，缓慢进行智能衰退和人格改变，结合实验室检查，可考虑本征，确诊需根据脑病理，临床诊断可有10%的误诊率，主要根据许多高级神经活动量表(如mini mental statescore，MMSS;National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-AD and Related Dis-orders Associetion criteria，NINCDS-ADRDA)等的测试。

但须与Pick病，动脉硬化性精神病，脑病，老年性精神病，麻痹性痴呆等鉴别。

绝经与阿尔茨海默病综合征西医治疗

1、胆碱酯酶抑制剂　　

2、纠正钙稳态失调和抗氧化药物　　

(1)钙拮抗药：尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果，我国和德国几乎同时将其用于老年痴呆，结果表明在认知障碍、操作情感和社会行为等方面均有明显改善作用，但对正常人无明显作用。

(2)抗氧化药：维生素E可阻止质膜的不饱和脂肪酸过氧化;单胺氧化酶抑制剂司来吉兰，二者对延缓疾病发展有显著作用，改善认知状况;银杏提取物银杏黄酮苷(Egb761)，120mg/d也有显著疗效;褪黑素具有清除活性氧和抗兴奋性神经毒作用，实验证明它可阻止Aβ蛋白诱导的细胞氧化性损伤和细胞内钙的增高以及阻止经培养成神经细胞瘤的死亡，随着年龄增长，体内褪黑素的含量降低，在病人尤为显著，因此该药及其类似物将对痴呆者有补偿治疗作用。　　

3、干扰Aβ形成和沉积的药物

胆碱酯酶抑制剂可减少沉积，雌激素具有提高APP正常代谢分泌作用。此外，氯喹可降低APP的异常降解，且有抗炎作用，被认为是一有潜力的治疗药。基因突变可能是诱发蛋白产生的重要原因，APP基因位点突变致APP非正常渐裂，因此基因治疗应当是阻止Aβ蛋白产生的一个主要途径。　　

4、神经营养因子

具有促进神经元生长分化、存活和修复损伤的作用，是突触可塑性的介导剂、修饰剂，它还是纠正钙稳态失调、增强中枢胆碱系统功能的药物，已成为当前治疗老年痴呆的重要武器。　　

5、抗凋亡剂　　

(1)左旋黄皮酰胺：抑制凋亡相关基因的表达，还可激活神经营养因子，增加乙酰胆碱合成。脂溶性高，可通过血-脑脊髓屏障，促智作用明显优于吡拉西坦(脑复康)50～100倍。　　

(2)人参皂甙Rgl也有较强的促智和抗衰老作用。　　

6、激素替代治疗(HRT)

应用几十年来，证实对绝经后妇女骨质疏松、心血管疾病及泌尿生殖系统疾病有预防作用。多年来，很多人也致力于研究HRT对绝经相关的抑郁症及认知改变的治疗作用;由于妇女绝经后还将渡过三分之一的人生岁月，预防性的医学措施可能提高世界范围内数以百万计妇女绝经后的生活质量。　　

(1)雌激素：种类有天然甾体类雌激素制剂如雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素、雌三醇、雌酮;部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚;合成雌激素如尼尔雌醇。　　

国内常用雌激素制剂　

①口服制剂有：　　

A.结合雌激素(conjugated estrogens，CE，商品名倍美力)：为从孕马尿中提取出来的天然雌激素，成分有雌酮、马烯雌酮、17α-雌二醇、17β-雌二醇等10余种。0.3mg/片或0.625mg/片，0.3mg～0.625mg，1次/d;戊酸雌二醇(estradiol Valerate，E2V，商品名补佳乐)，1mg/片，1～2mg，1次/d，每月连用21天，停7天。　　

B.尼尔雌醇(乙炔雌三醇环戊醚、维尼安，CEE)：1～2mg/2周或5mg/月。　　

②经皮肤给药：　　

A.雌二醇(爱斯妥凝胶)：含天然雌二醇0.6mg/g，2.5g，1次/d，涂抹于皮肤。　　

B.雌二醇(松奇贴膜)：含17β-雌二醇，每天释放50µg，每周1次，每次1片。　　

③皮下埋植剂：雌二醇25～50µg，可维持5～12个月。　　

④阴道给药：结合雌激素(倍美力)软膏：含雌激素0.625mg/g，0.5～2g，1次/d。　　

(2)孕激素：对抗雌激素促进子宫内膜生长的作用。有以下3类：19-去甲基睾酮衍生物：如炔诺酮，具有一定的雄激素活性;17-羟孕酮衍生物如甲羟孕酮，有弱的雄激素活性;天然孕酮如微粉化黄体酮(商品名安琪坦胶囊)。我国最常用制剂为甲羟孕酮(醋酸甲羟孕酮，MPA，商品名为安宫黄体酮)。　　

(3)雌、孕、雄激素复方药物：替勃龙(甲基异炔诺酮 利维爱，liviaI，tibolone)，含7-甲基异炔诺酮2.5mg/片，口服后进入体内的分解产物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宫内膜增生，是欧洲最常用的HRT药物。1.25～2.5mg/d。　　

7、用药途径

有经肠道和非肠道两种，各有优缺点，可依据病情及病人意愿选用。　　

口服用药：是首选途径。用法简便，价格相对便宜，有肝脏首过效应，血脂改善明显，有利于保护心血管。　　

阴道给药：可减轻肝脏负担，用药剂量小，阴道黏膜容易吸收，治疗老年性阴道炎、尿道炎为首选途径。　　

皮肤给药：避免肝脏首过效应，减轻肝脏负担，使用方便，用药剂量小，对不能耐受口服用药的患者提供了安全途径。缺点是个体差异大，不易精确控制每天释放量。皮下埋植有效期长，但也存在以上缺点。

8、常用方案　　

(1)连续序贯法：以28天为一个疗程周期，雌激素不间断应用，孕激素于周期第15～28天应用。周期之间不间断。本方案适用于绝经3～5年内的妇女。　　

(2)周期序贯法：以28天为一个治疗周期，第1～21天每天给予雌激素，第11～21天内给予孕激素，第22～28天停药。孕激素用药结束后，可发生撤药性出血。本方案适用于围绝经期及卵巢早衰的妇女。　　

(3)连续联合治疗：雌激素和孕激素均每天给予，发生撤药性出血的几率低。适用于绝经多年的妇女。　　

(4)单一雌激素治疗：适用于子宫切除术后或先天性无子宫的卵巢功能低下妇女。　　

(5)单一孕激素治疗：适用于绝经过渡期或绝经后围绝经期症状严重且有雌激素禁忌证的妇女。　　

(6)加用雄激素治疗：HRT中加入少量雄激素，可以起到改善情绪和性欲的作用。　　

9、HRT的最佳剂量

为临床效应的最低有效量，治疗达到的目标应为：能达到治疗目的，并阻止子宫内膜增生，血中E2含量为绝经前卵泡早期水平(40～50pg/ml)，E2/E1>1。　　

10、用药时间　

(1)短期用药：持续HRT5年以内，称为短期用药。HRT短期用药的主要目的是缓解围绝经期症状，通常1个月内起效，4个月达到稳定缓解。　　

(2)长期用药：用于防治骨质疏松，至少持续3～5年以上。　　

11、副作用及危险性　　

(1)子宫出血：用药期间的异常出血，多为突破性出血，应了解有无服药错误，B型超声检查内膜，必要时做诊刮排除子宫内膜病变。　　

(2)性激素副作用：雌激素剂量过大时可引起乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着等，酌情减量可减少其副作用。　　

(3)孕激素的副作用：包括抑郁、易怒、乳房痛和水肿，极少数患者甚至不耐受孕激素。改变孕激素种类可能减少其副作用。少数妇女接受HRT后，可因为水钠潴留造成短期内体重增加明显。　　

(4)子宫内膜癌：长期单独应用雌激素使子宫内膜癌和子宫内膜增生的危险增加6～12倍。雌激素替代治疗时，有子宫的妇女，必须加用孕激素，可以阻止子宫内膜单纯性和复杂性增生，内膜癌的相对危险性降至0.2～0.4。　　

(5)乳腺癌：美国国立卫生研究院的“妇女健康倡议研究(WHI)”大型随机对照试验结果显示对有子宫的妇女随机给予雌孕激素联合治疗，平均随访5.2年，浸润性乳腺癌的相对风险增加26%。　　

预后　　

AD为慢性进行病程，总病程一般为2～12年，北京地区调查，平均病程8年。通常可将病程分为3期，但各期间可存在重叠与交叉，并无截然界限。　　

第1期(早期)：一般持续1～3年，以近记忆障碍、学习新知识能力低下、视空间定向障碍、缺乏主动性为主要表现。生活自理或部分自理。　　

第2期(中期)：病程继续发展，智能与人格改变日益明显，出现皮质受损症状，如失语、失用和失认，也可出现幻觉和妄想。神经系统可有肌张力增高等锥体外系统症状。生活部分自理或不能自理。　　

第3期(后期)：呈明显痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。　　

总的预后不良，部分病人病程进展较快，最终常因营养不良、肺炎等并发症或衰竭死亡。

绝经与阿尔茨海默病综合征中医治疗

当前疾病暂无相关疗法。

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