老年人白细胞减少症和粒细胞缺乏症

周围血白细胞低于4×109/L称白细胞减少症(leukopenia)，粒细胞绝对值持续低于2×109/L，称粒细胞减少症，如极度缺乏，低于1×109/L称粒细胞缺乏症(agranulocytosis)，常伴有严重感染。白细胞减少症和粒细胞缺乏症的病因和发病机制在多数情况下相同，仅减少的程度不同。

(一)发病原因

1.粒细胞增殖或成熟障碍

再生障碍性贫血，感染X射线，γ射线，苯和二甲苯等化学物质，而药物是引起骨髓粒细胞生成障碍的最常见的重要原因之一，主要包括抗肿瘤药物以及解热镇痛药，镇静药，氯霉素，磺胺类，抗甲状腺药，抗组胺药，降血糖药，心血管病药和利尿药等。

巨幼细胞贫血，骨髓增生异常综合征以及应用抗代谢药物(甲氨蝶呤，6-巯嘌呤等)和抗甲状腺药(甲巯咪唑，硫氧嘧啶等)可引起粒细胞成熟障碍及无效性生成(凋亡过度)。

2.粒细胞破坏或消耗过多

结缔组织病，自身免疫性疾病和氨基比林，甲基多巴，磺胺噻唑等药物的使用，血液中存在粒细胞抗体，引起免疫性粒细胞减少，脾功能亢进等疾病使粒细胞在单核-吞噬细胞系统滞留，破坏过多，血液中的粒细胞因严重感染等进入组织增加，消耗加快，原虫，立克次体和病毒感染时粒细胞破坏增多。

3.粒细胞分布异常

过敏性休克，异体蛋白反应，病毒血症等使粒细胞过多的转移至边缘池，循环池中的粒细胞减少，但白细胞总数不变，称为假性粒经胞减少症。

(二)发病机制

中性粒细胞系由骨髓中多能造血干细胞-髓系造血干细胞-粒单系祖细胞分化成熟所产生，其细胞动力学大致可分骨髓期，血液期及组织期3个阶段，在骨髓中干祖细胞增殖时称干细胞期，以后是原始粒细胞至中幼粒细胞，这一时期细胞能进行分裂称分裂增殖池;从晚幼粒细胞至中性分叶核释放之前已不再分裂，仍存留于骨髓中称成熟储备池，在该期的中性粒细胞数为5.59×109/kg，约为血液中的8倍，为补充血液中的需要，随时释放至血液，其中约一半附着于微血管壁称边缘池;另一半随着血液循环流至周身称循环池，二者的中性粒细胞数共为0.7×109/kg，中性粒细胞在血液中停留时间很短，6～12h后就转移至血管外组织(肺，口腔，胃肠道，肝，脾及炎症区)不再返回，1～2天死亡。

中性粒细胞减少的病因及发病机制可按照以上细胞动力学分为生成障碍，破坏或消耗过多和分布异常3类：

1.中性粒细胞生成缺陷

细胞毒药物(抗癌药)，苯和辐射线等可直接影响干/祖细胞及分裂期的早期细胞，或抑制其增殖，其作用呈剂量依赖性的，粒细胞显著减少是在骨髓成熟储备池中粒细胞耗竭后才出现，在给药后1～2周，偶尔引起粒细胞减少药物(表3)只在某些敏感患者引起粒细胞减少，其发病机制复杂，大致可归纳为2种：一种是某些病人曾接触过这种药物，当再次接触后数小时突然发生粒细胞减少或缺乏(如氨基比林)，与剂量无关，可能是通过免疫介导机制：药物或其代谢产物是半抗原，与蛋白结合成抗原，使机体产生相应抗体，这种抗原.抗体复合物包裹白细胞可能在血液里直接使细胞溶解或凝集或经脾及其他部位迅速破坏;另一种是接触药物后数周，缓慢地发生粒细胞减少(如吩噻嗪，硫氧嘧啶，磺胺等)，与剂量及用药时间有关，可能是由于抑制粒细胞在骨髓中生，但磺胺和硫氧嘧啶也可通过免疫介导机制迅速发生粒细胞减少，此外使粒细胞生成减少的因素如自身免疫病等所产生的自身抗体和(或)T细胞介导，某些感染，骨髓浸润及某些先天性遗传性粒细胞减少症，维生素B12或叶酸缺乏等则使粒细胞成熟障碍。

2.中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多

可分为免疫性和非免疫性因素2种，前者如中性粒细胞被抗体或抗原-抗体复合物包裹，在血液或脾等组织中破坏，见于系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等自身免疫病，某些非细胞毒药物，某些感染(如慢性肝炎)及同种免疫性新生儿中性粒细胞减少症;后者如败血症致中性粒细胞在血液或炎症部位消耗增多，脾功能亢进使中性粒细胞在脾内破坏过多。

3.中性粒细胞分布异常

粒细胞转移至边缘池致附着于该池的粒细胞增多，循环池的粒细胞则相对减少，但粒细胞总数并不减少，故称为假性粒细胞减少症，见于先天性或体质性假性粒细胞减少症，此外获得性者如严惩细菌感染，营养不良，疟疾等，常同时伴有中性粒细胞生成减少或破坏增多，故粒细胞总数也可减少。

要注意的是以上发病机制在某些病因中是综合性的，有些至今还不能阐明其机制。

合并感染发生时，出现畏寒，寒战，高热，重者口腔，舌和咽部坏死性溃疡，以及肺，泌尿系，肝胆和脸部或肛周皮肤炎症或脓肿，口腔和咽部溃疡常伴颌下及颈部淋巴结肿大，由于粒细胞缺乏，因而进入炎症部位的粒细胞亦很少，当肺部感染时，常无脓痰，X线检查可无炎症浸润阴影;脓肿部位可无或很少脓液形成，严重败血症时，肝常肿大或肝脾同时肿大，甚至出现黄疸。

1、有症状的临床表现

(1)白细胞减少症：原发性白细胞减少症仅有乏力，低热等全身症状，可伴有单核细胞增多，并无严重感染，继发性白细胞减少症的临床表现决定于原发疾病，也可伴有口腔炎，中耳炎，支气管炎，肺炎等继发感染，周围血白细胞大多在(2～4)×109/L范围，淋巴细胞相对增高，粒细胞胞质内可有中毒性颗粒及空泡变性性变，血红蛋白和血小板数大致正常，骨髓象早期正常，或有粒细胞再生低下或成熟障碍。

(2)粒细胞缺乏症：起病急骤，因短期内大量粒细胞破坏，患者可突然畏寒，出汗及高热等全身症状，与一般性的白细胞减少的表现完全不同，自感乏力，不适，中性粒细胞绝对值常低于0.5×109/L，几乎均于2～4天内发生严重感染，本病病因与白细胞减少症相同，但最常见的病因是药物反应，可有相关的病史，检查发现口腔，咽喉，直肠，肛门，阴道或子宫等黏膜可有坏死性溃疡，有时并迅速进展至脓毒血症，可有局部淋巴结肿痛，少数患者有肝，脾大，预后不良病死率高达50%～90%，若症状减轻，体温下降，外周血白细胞上升是病情好转及复原的表现。

2、无症状

常随白细胞减少的程度及病因而异，肝轻度减少者(1.0～1.95)×109/L)发生感染的机会较少，临床不出现特殊症状，常因其他原因作血常规检查时发现，但由于某种疾病引起时，只出现原发病症状。

3、不典型症状

当白细胞数目减少或粒细胞缺乏，而尚未发生感染时，病人可出现疲乏，无力，头晕，食欲减退。

白细胞计数是最主要的实验诊断依据，白细胞计数易受多种因素影响，所以一般白细胞减少常需多次重复才能确定，周围血片检查和白细胞分类是必须的，粒细胞质内有毒性颗粒和空泡常提示存在细菌感染;单核细胞比例常代偿性增多;如杆状核粒细胞比例增加(>20%)提示骨髓有足够的粒细胞生成能力，表示骨髓损伤正在恢复或粒细胞暂时滞留于边缘池，转移至血管外。

诊断标准

根据白细胞和粒细胞绝对计数即可确立本症的诊断和判断其严重程度，诊断的第二步是寻找白细胞减少的病因，要注意追问有无药物化学物和射线接触史，有无慢性炎症，自身免疫性疾病等基础疾病，有无反复感染等，如患者有严重感染或毒物暴露史，有全血细胞减少，或同时合并有红细胞/血小板减少时，必须进行骨髓象检查，包括骨髓活检，骨髓象的表现随原发病而异，选择性的粒细胞缺乏症骨髓内各期的嗜中性粒细胞均极度减少，甚至完全消失，粒细胞有明显的毒性改变或成熟受阻，幼红细胞和巨核细胞大致正常，病情好转，粒细胞恢复期间外周血亦可出现中晚幼粒细胞，单纯的粒细胞减少而没有病因和基础疾病，无反复感染，临床经过良好者，可能为家族性/先天性粒细胞减少症或假性粒细胞减少症。

要确定粒细胞缺乏的确切原因常是困难的，下列特殊检查可辅助了解粒细胞减少的发病机制：

①骨髓粒细胞贮备功能检测：用肾上腺皮质激素后，可使骨髓粒细胞释放，以了解骨髓贮备粒细胞的量及释放功能，静脉点滴氢化可的松200mg或口服泼尼松40mg，5h后白细胞计数较用药前增加2×109/L以上者为正常。

②粒细胞边缘池功能检测：皮下注射肾上腺素0.2mg，20min后白细胞计数较注射前增高2×109/L或较注射前增高1倍以上者，提示粒细胞过多地聚集于血管壁或血窦的内皮细胞上(边缘池)，如无脾大，则可考虑为假性粒细胞减少。

③白细胞凝集素或嗜中性粒细胞抗体检测：免疫性粒细胞减少者血清中可测得阳性结果，但多次输血者或经产妇亦可阳性。

④DF32P标记中性粒细胞细胞动力学测定：可了解粒细胞的生成情况。

鉴别诊断

1.再生障碍性贫血

伴贫血，血小板减少，一般无肝脾及淋巴结肿大，骨髓检查可予以鉴别。

2.骨髓增生异常综合征

多见于老年人，外周血有三系减少，骨髓病态造血，常有染色体异常，骨髓检查有助于鉴别。

3.白血病

尤其是白细胞非白血性白血病，常伴有贫血，出血症状，骨髓检查可鉴别。

老年人白细胞减少症和粒细胞缺乏症西医治疗

1、常见治疗方案

(1)去除病因：尽可能找出病因，对可疑的药物或其他致病因素，应立即停止接触;对引起粒细胞减少的原发病进行治疗。

(2)感染的防治：轻度粒细胞减少者不需特别预防措施;如粒细胞<0.5×109/L，即粒细胞缺乏症者应采取无菌隔离措施。如患者已发热，须作血、尿、痰或感染病灶分泌物的需氧及厌氧细菌培养和药敏试验。在找到病原菌前应选用抗菌谱广能覆盖革兰阳性和阴性菌包括铜绿假单胞菌的抗生素二联以上治疗。如经过多种抗生素治疗仍无效，应考虑伴有真菌感染可能，采用两性霉素B或与氟康唑等。

(3)提升粒细胞的药物：碳酸锂的体外实验，显示对CFU-GM有增强粒细胞集落刺激活性的作用;精神病患者服用后有白细胞增多现象。但经临床应用，尚未证实此药能减轻化疗后粒细胞减少的疗效。其他口服药物的疗效均不明显。莫拉司亭(rhGM-CSF)和非格司亭(rHG-CSF)是目前应用广泛，提升粒细胞作用显著的造血生长因子。此二者的作用略有不同：前者除促进粒单系祖细胞的增殖和分化外，并对嗜酸系祖细胞以及巨核系和红系祖细胞的生长也有刺激作用。因此用药后除中性粒细胞升高外，还可使单核及嗜酸粒细胞增多;后者则是促进粒系祖细胞增殖，缩短分化成熟时间，促进释放使中性粒细胞迅速增多。但如干 /祖细胞已损伤，而正常干细胞尚未恢复增殖时，则此二药的作用均不明显。剂量：2～5y8/(kg·d)，皮下注射。莫拉司亭(RhGM-CSF)大剂量时，其毒副反应较非格司亭(rHG-CSF)多见。此二药疗效短暂，只适用于粒细胞缺乏症的治疗及预防(如化疗或骨髓移植时)。

(4)输入粒细胞：输粒细胞易引起严重反应，且供体白细胞可能携带巨细胞病毒，因此主张只用于粒细胞缺乏症合并严重感染用抗生素不能控制者，或用非格司亭 (G-csf)亦未能提升粒细胞至0.5×109/L时。根据正常人从骨髓释放至外周血的粒细胞约为1011个粒细胞，应连输3～4天。

(5)免疫抑制剂：自身免疫病、自身免疫性粒细胞减少症及由免疫介导的其他粒细胞减少或缺乏症可试用糖类皮质激素治疗。

(6)异基因骨髓移植：只适用于重型再生障碍性贫血、先天性粒细胞缺乏合并严重免疫缺损者。对单纯粒细胞缺乏者不宜采用。

(7)脾切除：对脾功能亢进和Felty综合征者可考虑。

2、择优方案

(1)去除病因 治疗原发病。

(2)对于轻度粒细胞减少者，如：中性粒细胞绝对值>1000×109/L以上者，可口服升白细胞药物。如：参芪片，3片，3次/d，口服。鲨肝醇，100mg，3次/d，口服。维生素B4，10mg，3次/d，口服。血常规恢复正常后方可停药。

(3)对于中性粒细胞中重度减少并伴有严重感染的病人可用注射升白细胞药物。如：非格司亭 (粒细胞集落刺激因子)15y8/d，7～14天，皮下注射，可使中性粒细胞迅速恢复正常。

3、康复治疗

针对能去除病因的白细胞减少和粒细胞缺乏症病人在病情治愈后，需多加强锻炼、提高自身的免疫功能;针对细胞毒药物引起者，停药恢复后终生不要再用同样或类似的药物;针对病因不明或不能去除病因者(如急性再障)，则要预防感染，并从纠正原发病入手。

预后

急性粒细胞缺乏症病死率高达75%～90%，采用无菌隔离措施、抗生素以及造血生长因子广泛应用以后，病死率已降至25%以下。年老、全身衰竭、黄疸合并严重感染者、骨髓中性粒细胞增生重度低下及经积极治疗10天仍无明显好转者预后较差。

老年人白细胞减少症和粒细胞缺乏症中医治疗

本病辨证论治一般不出心、肝、脾、肾四脏，其中脾肾两虚为其发病关键，按虚则补之的原则调治，常为补阴和补阳，补气和补血的有机结合，体现阳生阴长之意。气血两虚，阴阳失调，脏腑功能失常为本，正虚不固，六淫外袭而反复发热、感染为标，故治疗当以扶正兼祛外邪为基本法则。

1.正虚邪恋证

主症：低热，乏力，汗出，口苦，咽干。

兼症：面色fD白，头晕，恶风，咳嗽，纳差或伴心烦。

舌脉象：舌质淡，苔薄白或薄黄，脉弦或浮而无力。

治则：益气固表，和解表里。

处方：玉屏风散合小柴胡汤加减。

柴胡10g 黄芩10g 清半夏10g 生甘草6g

党参10g 黄芪30g 白术10g 防风10g

生姜6g 大枣4枚去核

加减：营卫不和者加桂枝、白芍;风热者加金银花、连翘;咽痛者加牛蒡子、山豆根;咳白痰者加杏仁、桔梗;咳黄痰者加浙贝、竹沥。

方药阐述：本证多见于外感后期见白细胞减少者。既有外邪余邪未清，又存在正虚无力托邪外出。玉屏风散益气固表敛汗，治虚人腠理不固，易感风邪。小柴胡汤中柴胡质清味薄，能疏少阳之郁滞;黄芩苦寒，清少阳相火;半夏和胃降逆;党参、大枣、甘草益气和中，扶正祛邪，以防邪气深入，全方寒温并用，攻补兼施，升降协调。外证用之，重在和解少阳，疏邪透表;内证用之，还能达疏利三焦、调达上下、宣通内外、和畅气机之效。

中成药治疗：

1地榆升白片：2～4片/次，日3次，口服。

2玉屏风胶囊：2粒/次，日3次，口服。

2.气血两虚证

主症：倦怠乏力，面色无华，头晕目眩。

兼症：失眠多梦，心悸气短，纳呆食少。

舌脉象：舌质淡，苔薄白，脉细弱。

治则：补气养血。

处方：八珍汤或十全大补汤加减。

人参9g另煎兑入 炙黄芪30g 白术10g 桂心5g

当归10g 云茯苓10g 白芍10g 熟地黄15g

远志10g 陈皮6g 甘草6g 大枣4枚去核

焦三仙各10g

加减：若偏于脾气虚，症见食后腹胀、腹泻便溏者可去熟地黄、白芍滋阴养血之品，加用扁豆、山药、砂仁等以健脾和胃止泻;若病人反复低热，又无外感之症，倦怠多汗，此为气虚发热，可选用“甘温除热”法以补中益气汤加减治疗。

方药阐述：此证是本病的常见证型。本方用人参、黄芪大补元气;辅以当归、熟地黄、白芍以养血;白术、陈皮以健脾理气，使补而不滞;茯苓、远志以养心安神;焦三仙、甘草、大枣和胃健脾，以资生化;桂心温运心阳亦利生血。

中成药治疗：

1地榆升白片：2～4片/次，日3次，口服。

2黄芪注射液：40～60ml，日1次，静脉点滴;联合参麦注射液50～100ml，日1次，静脉点滴。

3.脾肾阳虚证

主症：面色fD白，或面目虚浮，畏寒肢冷，头晕目眩。

兼症：气短懒言，自汗，溲清便溏或完谷不化，腰膝酸软，或见阳痿、滑精。

舌脉象：舌质淡胖，边有齿痕，苔白，脉沉细弱。

治则：温补脾肾。

处方：右归丸加减。

党参10g 黄芪30g 焦白术10g 鹿角胶9g烊化

附子10g先煎 菟丝子10g 山萸肉30g 怀山药30g

熟地黄15g 当归10g 杜仲10g 炙甘草6g

加减：若腹中冷痛者加高良姜、吴茱萸以散寒止痛;如病人腹胀食少，一味补益恐难生效，故应加用砂仁、木香以理气畅中;大便溏泻者去当归、熟地黄等滋腻之品，而加肉桂、补骨脂以温脾涩肠;阳痿、滑精者可加巴戟天、紫河车、肉苁蓉、桑螵蛸以补肾固涩;阳虚水泛、尿少浮肿者加茯苓、车前子、桂枝以利水消肿，平冲降逆。

方药阐述：方中以党参、黄芪、白术、甘草健脾益气;附子、菟丝子、杜仲温补肾阳;鹿角胶乃血肉有情之品温补肾阳;与熟地黄、山药、当归、山萸肉配伍，在温肾壮阳之中，兼能填补肾精，取补阴以配阳之意，正如张景岳曰：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷。”

中成药治疗：

1金匮肾气丸：水蜜丸4～5g(20～25粒)/次，大蜜丸1丸/次，日2次，口服。

2参附注射液：20～40ml，日1次，静脉点滴。

4.肝肾阴虚证

主症：形瘦神疲，眩晕耳鸣，腰膝酸软。

兼症：失眠健忘，潮热盗汗，烦躁易怒，五心烦热，尿赤便干，男子或见遗精;女子或见月经不调。

舌脉象：舌红少苔或无苔，脉细数。

治则：滋养肝肾。

处方：杞菊地黄汤或左归饮加减。

枸杞10g 菊花10g 生熟地各15g 怀山药10g

山茱萸10g 丹皮10g 菟丝子15g 鳖甲15g先煎

女贞子15g 旱莲草15g 茯苓10g 龟甲胶l0g烊化

生龙牡各30g 甘草10g 太子参10g 焦白术10g

加减：若虚火上炎，口舌生疮可去熟地黄，并加知母、黄柏、牛膝以清虚热、坚肾阴，引火下行。

方药阐述：肝肾阴虚，阴虚内热是本证的主要病机。治疗当以调补肝肾，滋阴清热为法则。方中生地黄、熟地黄、女贞子、旱莲草、山萸肉、枸杞、龟甲、鳖甲滋肾阴养肝血;菊花、丹皮清肝降火，生龙牡以敛肾精。治疗时应注意滋阴易滞气，寒凉易碍胃，故予太子参、白术益气健脾补后天滋先天，联合山药、茯苓以健运化。随着阴虚症状改善，可逐渐减少寒凉药或减轻药量，并辅以补阳药，借阳药的温运，以制阴药的凝滞，使之滋而不滞，阴有所化。

中成药治疗：

1生脉注射液：40～60ml，日1次，静脉点滴;联合杞菊地黄丸口服。

5.肾虚毒瘀证

主症：此证多见于肿瘤或血液恶性疾患伴有ve瘕痞块(肝脾肿大)。

兼症：面色无华，头晕耳鸣，乏力，气短，心悸，腰膝酸软。

舌脉象：舌质淡暗或紫暗，或有瘀点、瘀斑，脉弦细涩。

治则：补肾培元，化瘀解毒。

处方：金匮肾气丸加减。

炙黄芪30g 熟地黄15g 白芍10g 当归10g

山药15g 山萸肉15g 杜仲10g 附子10g先煎

白花蛇舌草10g 穿山甲10g 鸡血藤15g 益智仁10g

桃仁10g 炙甘草6g

加减：若以气血两虚为主兼夹瘀血，可选用八珍汤、十全大补汤或归芪建中汤加减。日久瘀血内停症见腹部肿块增大、肌肤甲错、面色黯黑、潮热羸瘦、经闭不行等可选用大黄蛰虫丸活血逐瘀，通经消ve。

方药阐述：此证为本病特殊类型。临床以气血虚衰伴ve瘕为主症，其病位在脾肾，从阳虚毒瘀论治，采用温补脾肾、化瘀解毒法治疗，能够取得较满意疗效。以金匮肾气补肾培元，以固其本;白花蛇舌草清热解毒抗癌;穿山甲、鸡血藤、益智仁、桃仁活血消ve。全方有补气而不留邪，行瘀而不伤正之功。

中成药治疗：

1参芪扶正注射液：250ml，日1次，静脉点滴;消癌平注射液20ml，日1次，静脉点滴。

2ve瘕瘀血明显者可予丹参注射液20ml，日1次，静脉点滴。

(仅供参考，详细请询问医生)