老年人霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)是淋巴系统的一种独特的恶性疾病，开始常发生于一组淋巴结，然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织，其组织病理学特征为恶性Reed-Sternberg(里-斯)细胞的出现和适当数量的细胞背景，根据其外观和里-斯细胞、淋巴细胞以及纤维化的相对比例可分为4种组织学类型：淋巴细胞为主型、结节硬化型，混合细胞型和淋巴细胞耗竭型。组织学亚型是决定患者临床表现、预后和恰当治疗的主要因素。

(一)发病原因

霍奇金淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的病因研究最受关注，约50%患者的RS细胞中可检出EB病毒基因组片段，已知具有免疫缺陷和自家免疫性疾病的患者霍奇金淋巴瘤的发病危险增加，单合子孪生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的发病危险高99倍，可能是由于对病因存在相同的遗传易感性和(或)相同的免疫异常，本病的病因及发病机制尚待进一步研究。

(二)发病机制

1.病理组织学

霍奇金淋巴瘤病理组织学主要表现：

(1)病变部位淋巴结等正常淋巴组织结构全部或部分破坏。

(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分，多为淋巴细胞，并可见浆细胞，嗜酸粒细胞，中性粒细胞，组织细胞，成纤维细胞及纤维组织，在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型RS细胞及其变异型(图1)，典型RS细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，胞质丰富，若细胞表现对称的双核称“镜影细胞”，RS细胞及不典型(变异型)RS细胞是霍奇金淋巴瘤的真正肿瘤细胞，最近应用单细胞显微技术结合免疫表型和基因型检测证明RS细胞来源于淋巴细胞，主要来源于B淋巴细胞。

2.病理组织学分类

近30余年来国际上广泛采用1965年制定的霍奇金淋巴瘤Rye分类方案，新近提出的WHO分类将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte-predominant，NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)，结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式.背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞，典型的RS细胞罕见，大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/histocytic)细胞，细胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花样”故又称爆玉米花(popcorn)细胞，L/H细胞表达B细胞相关抗原(CD19，CD20，CD22，CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15及CD30均阴性，临床多表现颈部限局性病变，局部治疗疗效好，预后好，经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodular sclerosis)，富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)，混合细胞型(mixed cellularity HL)和淋巴细胞减少型(lymphocyte depletion HL)4个亚型，与Rye分类雷同，欧美发达国家以结节硬化型多见，我国以混合细胞型较多，WHO分类较好地反映了不同组织学类型与其病程，临床生物学特征及预后的相关性，目前我国正在推广应用WHO分类。 

1.淋巴结肿大

淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤的最常见临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大，淋巴结肿大常呈无痛性，进行性肿大。

2.淋巴结外器官受累的临床表现

霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织少见(<10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现(参阅非霍奇金淋巴瘤临床表现)。

3.全身症状

初诊时多数患者无明显全身症状，20%～30%患者表现发热，盗汗，消瘦，发热可为低热，有时为间歇高热(Pel-Ebstein热)，此外可有瘙痒，乏力等。

4.不同组织学类型的临床表现

结节性淋巴细胞为主型占HL的4%～5%，发病的中位数年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1，病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期限局性病变，约80%属Ⅰ，Ⅱ期，自然病程缓慢，预后好，治疗完全缓解率可达90%，10年生存率约90%，但晚期(Ⅲ，Ⅳ期)患者预后差，富于淋巴细胞型经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见，临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶，纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低，经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%～80%，多见年轻成人及青少年，女性略多，常表现纵隔及膈上其他部位淋巴结病变，预后较好，混合细胞型在欧美国家占15%～30%，不同年龄均可发病，临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ，Ⅳ期)，预后较差，淋巴细胞减少型少见，约1%，多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，常累及腹腔淋巴结，脾，肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散，常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。

5.临床分期与播散方式

(1)临床分期：霍奇金淋巴瘤的病变范围(分期)采用Ann Arbor/Cotswords分期系统，根据全身症状，体检，实验室检查及影像学检查等临床分期检查确定病变范围为临床分期(clinical staging，CS)；在临床分期基础上对病变部位(受累淋巴结及器官)进行必要的活检，以及剖腹探查，脾切除术进一步确定病变范围及性质为病理分期(pathologic staging，PS)，准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据，由于近年报道根据临床分期与根据剖腹探查病理分期制定的扩大野照射疗效间无显著差异，以及化疗的早期应用和剖腹探查招致的并发症和延迟治疗，剖腹探查已不再作为分期检查的常规方法。

(2)播散方式：霍奇金淋巴瘤通常表现由原发灶沿淋巴路向邻近淋巴结有规律的逐站播散，晚期发生血行播散。

诊断

原因不明的进行性淋巴结肿大，纵隔肿块，腹部肿块及原因不明的长期发热或间歇热等应想到霍奇金淋巴瘤的可能，应及时进行淋巴结等活体组织检查，取得病理组织学诊断。

鉴别诊断

本病鉴别诊断常需与淋巴结核，病毒感染如传染性单核细胞增多症，结节病以及非霍奇金淋巴瘤等鉴别，并应注意与转移癌鉴别，颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌，甲状腺癌等，纵隔肿块需除外肺癌，胸腺瘤，腋下淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。

以上疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查，病理组织学诊断是霍奇金淋巴瘤确诊的主要依据，必不可少，病理学诊断通常要具有典型的RS细胞，并需结合淋巴细胞，浆细胞，嗜酸粒细胞等多种反应性细胞成分背景的总体组织象，以及参考CD15，CD30等免疫标志做出病理诊断，临床医生则应综合患者临床表现及病理检查结果做出全面诊断，包括霍奇金淋巴瘤的病理类型及临床分期。

老年人霍奇金淋巴瘤西医治疗

1、早期霍奇金淋巴瘤的治疗

(1)早期霍奇金淋巴瘤的传统治疗：放射治疗是Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ1A期HL传统的治疗方法。20世纪60年代Kaplan等确定了肿瘤根治的照射剂量3600～4400cGy/4～5周，及采用扩大野照射技术，照射野包括病变淋巴结区及临床未发现病灶的邻近淋巴结区。设计了斗篷野(mantle野)、锄形野、盆腔野。锄形野加盆腔野组成倒Y野。次全淋巴结照射(sub-total nodual irradiation，STNI)包括斗篷野加锄形野。全淋巴结照射(total nodal irradiation，TNI)包括斗篷野和倒Y野。

Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ1A期HL传统的标准治疗采用STNI(膈上病变可不予盆腔野照射)或TNI。Ⅰ期、Ⅱ期患者10年生存率约90%，Ⅲ1A期70%～80%。

(2)早期(CSⅠ、Ⅱ期)HL治疗的新认识和新策略：现代放疗和化疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈性肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占11%～38%(实体瘤和急性非淋巴细胞白血病)，急性心肌梗死13%，肺纤维化1%～6%。此外还可引起不育以及畸形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂(氮芥、环磷酰胺)及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育，ABVD方案中阿霉素等蒽环类药可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博来霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌)，心脏损害使急性心肌梗死的危险增加3倍(斗篷野照射)，放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在对HL治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。

目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包括：年龄>50岁、B症状(主要指发热、消瘦)、纵隔或脾巨大肿块病变(巨大肿块指肿块最大直径≥10cm，纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最大直径≥胸椎5～6水平胸腔内径的1/3)、病变≥3个淋巴结区受累、血沉快(≥30mm/h伴有B症状，≥50mm/h不伴有B症状)。早期(CSⅠ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤根据上述预后因素分为预后良好组(无上述不良预后因素)及预后不良组(具有1个或更多不良预后因素)，并分别制定不同的治疗策略。

90年代以来分析百万电子伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy，<6cm肿瘤照射量为36.9Gy，>6cm肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同，取长补短有机结合，可适当减少放射剂量及缩小放射野，同时适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药及博来霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育，从而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。Diehl等推荐CS Ⅰ-Ⅱ期无不良预后因素的患者可采用扩大野照射(DT 30～36Gy);或4～6周期化疗(如ABVD方案)加病灶野放疗(DT 20～36Gy)。CSⅠ、Ⅱ期伴有不良预后因素的患者可采用4～6周期化疗加病灶野放疗(DT 20～36Gy)。

2、晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治疗

联合化学治疗是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案有MOPP、COPP、ABVD和ABVD/MOPP(或COPP)交替方案(表5)。MOPP或COPP治疗完全缓解率70%～80%，ABVD治疗完全缓解率75%～82%，ABVD/MOPP交替方案完全缓解率83%～89%。应用联合化疗治疗达完全缓解后需再给予2个周期的巩固化疗。通常共需6～8个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%～70%。巨块病灶或残存病灶可加病灶野放疗。

3、挽救治疗

晚期HL应用ABVD或MOPP(COPP)/ABVD联合化疗方案完全缓解率约80%，复发率约30%，治愈率约65%，尚不令人满意。初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救治疗。

(1)初治单独放射治疗后复发病例可给予联合化疗，仍可取得良好的疗效。总生存率与初治接受放、化疗综合治疗无显著差异。

(2)初治联合化疗完全缓解后超过12个月以上的延迟复发病例应用最初的化疗方案仍可取得良好疗效，长期生存率约45%。

(3)初治联合化疗方案如MOPP和COPP不能达到完全缓解的病例或完全缓解后12个月内短期复发病例，应改用与原化疗方案无明显交叉耐药性的新方案，如MOPP或COPP改为ABVD方案;或ABVD改为COPP方案。如对MOPP及ABVD方案均耐药可改用依托泊苷、长春瑞滨、司莫司汀等药组成新的化疗方案。短期复发病例上述挽救化疗疗效不佳，长期生存率约14%。

(4)短期(12个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，可进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30%～50%，化疗耐药病例仅约20%。

预后

下列各种因素在霍奇金病初诊时有提示预后价值：

①疾病的临床分期：疾病的范围愈小，预后愈好;

②组织学亚型：淋巴细胞为主型和结节硬化型较混合细胞型预后为佳，而后者又较淋巴耗竭型为佳;

③肿瘤细胞负荷大者差;

④全身症状：发热、盗汗、体重减轻较之无这些症状者差;

⑤年龄：>40岁者较差;

⑥疾病部位的数目、结外病变的数目以及有无骨髓病变;

⑦性别：女性较男性疾病进展慢。

老年人霍奇金淋巴瘤中医治疗

本病多为本虚标实，结合八纲辨证，临证应首辨虚实。淋巴瘤为脏腑功能障碍，阴阳失调，痰、瘀、毒结于肌肤脏腑而成，其局部属实，全身为虚。实以痰、瘀、毒互结为主，虚以肝、脾、肾三脏亏损多见，晚期气血阴阳衰败。故辨证论治应紧紧抓住全身为虚，痰、毒、瘀为标这一关键。

1. 气郁痰凝证

主症：颈项、腋下瘰疬，无痛不痒、皮色不变，胸胁或脘腹胀痛。

兼症：头胀眩晕，精神抑郁，消瘦乏力，口苦咽干，食少纳呆，大便干结。

舌脉象：舌质淡红或暗，苔白或腻，脉弦滑。

治则：理气开郁，化痰解毒。

处方：柴胡舒肝散合消瘰丸加减。

柴胡10g 川芎10g 枳壳10g 香附10g

陈皮15g 青皮10g 白芍15g 清半夏10g

生牡蛎30g 玄参15g 浙贝10g 夏枯草10g

白术10g 山慈菇6g 甘草10g 穿山甲10g

加减：若盗汗明显者加浮小麦、麻黄根、五味子;口苦、咽干、便干者加龙胆草、黄芩。

方药阐述：此证多见于淋巴瘤早期，尤其是霍奇金淋巴瘤，往往具有明显B症状(发热、盗汗、体重减轻)，故本方以疏肝理气，畅通气机之柴胡舒肝散为主，改善全身症状，穿山甲味咸联合应用消瘰丸软坚散结，化痰通络。结合现代药理学研究，山慈菇具有清热解毒抗肿瘤作用。

中成药治疗：

香菇多糖：1mg/次，日1次，静脉点滴。

2.寒痰凝滞证

主症：颈项、腋下、鼠蹊瘰疬，无痛不痒、皮色不变，坚硬如石，难溃难消，形寒肢冷，恶寒喜暖。

兼症：头身及胸腹疼痛，神倦乏力，面色少华，小便清利。

舌脉象：舌质淡，苔白或腻，脉沉细。

治则：温化寒痰，软坚散结。

处方：阳和汤合消瘰丸加减。

熟地黄10g 肉桂6g 麻黄6g 鹿角胶15g烊化

白芥子10g 炮姜5g 白术15g 生牡蛎30g

玄参10g 海藻10g 夏枯草10g 山慈菇6g

加减：气虚者加党参、黄芪;便溏者可加山药、薏米、扁豆。

方药阐述：寒痰凝滞，痹阻于肌肉、筋骨、血脉，故局部或全身可见寒象。治宜温化寒痰，软坚散结。方中炮姜、肉桂解寒凝;熟地黄滋补阴血，配以血肉有情之鹿角胶，补肾助阳，益精养血，两者合用，温阳养血，以治其本;少佐麻黄，宣通经络，与诸温和药配合，可以开腠里，散寒结，引阳气由里达表，通行周身;法“阳化气，阴成形”，加白术健脾和中，夏枯草散结、白芥子利气豁痰;元参解毒滋阴;牡蛎、海藻咸寒，育阴潜阳，软坚消瘰;山慈菇解毒。综观全方，温阳气而散阴形。

中成药治疗：

小金丹：0.6g/次，日2 次，口服。

3.痰瘀互结证

主症：面色黯黑，乏力，颈项或体表瘰疬，硬实累累，推之不移，隐隐作痛，甚至融合成团块，或见两胁下ve瘕(肝脾肿大)。

兼症：发热，头痛头重，肌肤甲错，脱屑或身目俱黄，口干，胸闷喘息，咳嗽咳痰，纳呆腹痛，痞满鼓胀，大便干结或溏稀。

舌脉象：舌质紫暗，或有瘀斑，或有舌体胖大，舌下脉络迂曲，苔白或黄，脉弦或滑数。

治则：化痰消瘀，解毒散结。

处方：三棱汤合消瘰丸加减

三棱10g 莪术10g 当归15g 木香10g

茯苓15g 白术20g 陈皮15g 法半夏15g

猫爪草15g 白芥子20g 牡蛎30g 川芎10g

海藻15g 元参15g 山慈菇6g 白花蛇舌草15g

加减：发热不退者，加生石膏、水牛角、银柴胡;头痛者可分经选用藁本、柴胡、细辛、天麻、独活;黄疸者加茵陈蒿、栀子;皮肤脱屑、瘙痒者加何首乌、白鲜皮、蝉蜕。

方药阐述：本证中以《周慎斋遗书》中三棱汤合消瘰丸为底方加清热解毒中药化裁而成。方中三棱、莪术破血消瘀;当归、川芎养血活血;木香行气解郁，陈皮、法半夏化痰;白芥子、猫爪草性温，散结理气、化痰止痛;佐以茯苓、白术健脾和中，防破血辛燥性烈伤及脾胃;元参解毒滋阴;牡蛎、海藻咸寒，育阴潜阳，软坚消瘰;加山慈菇及白花蛇舌草解毒。综观全方，具破血消瘀、化痰散结、健脾和中、清热解毒之功。

中成药治疗：

①西黄丸：3g/次，日2次，口服。

②康莱特注射液：100ml/次，日1次，静脉点滴。

③鳖甲煎丸：3g/次，日3次，口服。

④斑蝥磷酸钠维生素B6注射液：l0～50ml/次，日1次，静脉点滴。

4.肝肾阴虚证

主症：颈项、耳下、腋下瘰疬，质地坚硬，或腹内结块，形体消瘦，午后低热，五心烦热，盗汗，腰膝酸软。

兼症：夜寐欠安，心烦易怒，失眠健忘，眩晕耳鸣，午后颧红，两胁疼痛，齿松发脱。

舌脉象：舌红或绛、苔薄或少苔，脉细数。

治则：养阴清热，解毒溃坚。

方药：知柏地黄汤合青蒿鳖甲汤加减。

知母12g 黄柏12g 生地黄15g 山萸肉15g

茯苓20g 丹皮15g 青蒿15g 鳖甲30g先煎

龟甲15g先煎 僵蚕10g 猫爪草15g 丹参30g

山慈菇15g 夏枯草10g 桑寄生30g

加减：骨骼酸痛明显者加杜仲、羌活、独活。失眠健忘者加益智仁、酸枣仁、茯神;潮热盗汗、两胁疼痛者加川楝子、地骨皮、沙参。

方药阐述：方中知母清热泻火而长于清润，黄柏泻火解毒而除骨蒸、清虚热，二者相须为用重在滋阴降火，防肾阴耗竭;鳖甲直入阴分，咸寒滋阴，以退虚热;青蒿芳香清热透毒，引邪外出;生地黄甘凉滋阴，丹皮凉血透热，丹参活血，透热而不伤阴，养阴而不恋邪;桑寄生、山萸肉补肾;茯苓健脾;加猫爪草、山慈菇、夏枯草、龟甲、僵蚕软坚化痰。共为养阴清热，解毒溃坚之功。

5.气血亏虚证

主症：面色fD白无华，神疲懒言，气短乏力，时觉恶寒或身热，自汗、盗汗，颈项及体表多处瘰疬不断增大，硬实如石。

兼症：心悸眩晕，语声低微，食少纳呆，失眠多梦。

舌脉象：舌质淡或淡暗，苔白，脉细数无力或沉细。

治则：益气养血，化痰散结。

处方：香贝养荣汤加减。

香附10g 贝母10g 人参10g先煎 陈皮20g

茯苓15g 炙黄芪20g 白术15g 熟地黄15g

赤芍15g 当归15g 川芎10g 半枝莲15g

黄药子10g 甘草6g 夏枯草15g 白花蛇舌草20g

加减：若食少纳呆加焦三仙、枳实、厚朴;衄血或紫癜加仙鹤草、侧柏炭;阴虚明显者加生地黄、沙参、麦冬;发热者可加柴胡、黄芩。

方药阐述：恶核病势危急或疾病晚期(骨髓浸润或淋巴瘤白血病)者，痰毒浸淫脏腑，内蕴骨髓，髓不能化生气血，见气血亏虚，为虚实夹杂，寒热并见之证候。方中人参、黄芪、茯苓、白术补气，四物汤补血养血，香附、贝母、夏枯草、陈皮行气散结化痰，半枝莲、白花蛇舌草、黄药子清热解毒;甘草调和诸药。

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