葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致的溶血性贫血，是一组异质性疾病，是红细胞酶缺乏所致溶血中最常见的一种。本病系X连锁不完全显性遗传，G-6-PD活性测定是确诊本病的主要手段。目前对该病尚无根治方法。

正常”酶称之为G-6-PD B，G-6-PD缺乏症是由于编码G-6-PD氨基酸序列的G-6-PD结构基因异常所致，部分纯化残存酶的详细的生化研究提示它们之间存在异质性，这些异常的酶即为G-6-PD生化变异型，1966年，世界卫生组织(WHO)在日内瓦召开的国际会议上对G-6-PD变异型的命名，分型标准及方法作了统一规定，G-6-PD的定型主要根据电泳速率及酶动力学特征参数，诸如酶活性，电泳速率，6-磷酸葡萄糖(G6P)和辅酶Ⅱ(NADP)的米氏常数(KM)，底物同类物(去氧G6P，磷酸半乳糖，脱氨NADP，辅酶Ⅰ)利用率，热稳定性，最适pH，但最低限度需要下列5项：①酶活性;②电泳速度;③G-6-PD米氏常数;④去氧G6P的相对利甩率;⑤热稳定性，目前，国际上现已报道的G-6-PD变异型有400余种，其中约300种是按WHO推荐的标准方法进行鉴定的，还有大约100种变异型是采用其他方法鉴定的，根据这些变异型的酶活性和临床意义分为5大类：第1类变异型活性非常低(低于正常的10%)伴有终身溶血性贫血;第2类变异型，尽管体外活性非常低，但不伴有慢性溶血，只有在某些特殊情况下才会发生溶血，这1类型是常见的类型如G-6-PD地中海(Mediterranean)型;第3类变异型其酶活性为正常的10%～60%，只有在服用某些药物或感染时才会发生溶血;第4类变异型是由于不改变酶的功能活性的突变所致;第5类变异型其酶的活性是增高的，第4和第5类没有临床意义，在中国人中已在香港，台湾和海外华侨中发现12种，杜传书等在广东，海南，贵州，四川，贵阳，云南等省发现35种，其中12种为世界上的新类型，国人变异型主要属于第2和第3类变异型。

遗传形式 G-6-PD基因定位于X q28，G-6-PD缺乏为性连锁的不完全显性遗传，因此，带有变异基因的男性会发病，该异常基因不会从父亲遗传给儿子，只会从母亲遗传给儿子，在女性，每个细胞中两条X染色体中仅只有一条是有活性的，女性G-6-PD缺乏杂合子有两个红细胞群，G-6-PD缺乏细胞和正常细胞，G-6-PD缺乏细胞与正常细胞的比例变化很大，一些杂合子女性表现为完全正常，另一些则表现为完全异常，G-6-PD杂合子表现的这种显著变异性是X染色体失活过程的某些特性的结果，因为X染色体失活是随机的，有时更多的父本X染色体是活化的细胞克隆有增殖优势，在X染色体失活和成熟期间经过许多代细胞，即使某一种克隆比另一种只有很小的选择生长优势就会导致正常和缺失细胞数之间显著的差异，因而，在女性杂合子外周血中G-6-PD缺失红细胞与正常红细胞之比的这种显著性差异就会导致其临床表现各异。

1986年，Persico，Martlni等分别用不同的方法成功地克隆出人G-6-PD基因，并获得了cDNA序列，从而使G-6-PD的研究深入到基因水平，使人们能从基因水平去探讨G-6-PD缺乏的蛋白质一级结构改变，1991年Ellson等测定了人G-6-PD基因组全顺序。G-6-PD基因长约18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码一个由515个氨基酸组成G-6-PD蛋白质，近年来，应用克隆G-6-PD基因技术或PCR联合直接序列分析已鉴定出120余种遗传学变异型，其中除3例为核苷酸缺失外，余均为单个或多个碱基置换，G-6-PD基因是一个看家基因(homekeeping gene)，因此对生存可能是必需的，导致G-6-PD活性完全丧失的突变(如缺失或无义突变)可能是致死的，除外显子1，3，13外都已发现点突变，中国人中已发现15种点突变，现有研究证实不同地域，不同民族患者中50%以上为1376G→T和1388G→A，引起非球形细胞溶血性贫血的突变集中的在酶的羟基末端，第362～446个氨基酸的片段，而大部分导致其他疾病的突变则集中在酶的氨基末端，最让人感兴趣的是G-6-PD A-的突变，A-具有遗传异质性，它在2个部位发生了碱基置换，其中一个是376A→G，另一个可以是202G→A，680G→A或968T→C，A-在美国黑人中的频率为12%，另一种在非洲人中常见的变异型为G-6-PD A，在美国黑人中的频率为20%，G-6-PD A的突变为376A→G，正是G-6-PD A-中一定有的一个突变，因此，Beutler等认为G-6-PD A-出现是从G-6-PDB(野生型)→G-6-PD A→G-6-PDA-，由于自然选择(恶性疟疾)A-的高频率得以保存下来。

按传统生化分类方法分为同一个G-6-PD生化变异型有可能是不同的基因突变所致即其实质是不同的基因变异型，如G-6-PD(-)有3种类型的基因突变：①202G→A，376A→G;②680G→T，376A→G;③968T→G，376A→G，以前认为有一些是不同的生化变异型，其实质是同一碱基突变所致，如G-6-PD生化变异型Kaiping，Anant，Dhon，Petrieh-like，Sappoto-like均为1388G→A突变(463 Arg→His)。

(二)发病机制

G-6-PD活性随着细胞老化呈指数性减低，正常酶(G-6-PD B)体内半衰期为62天，网织红细胞是混合细胞群活性的2倍，而老化细胞只有一半的活性，G-6-PD A-的活性在网织红细胞是正常的，但它尔后迅速减低，半衰期仅为13天，G-6-PD Mediterranean型的不稳定性甚至更显著，半衰期只有几个小时。

G-6-PD缺乏红细胞的未成熟破坏的确切机制尚未完全明了，不同的溶血综合征其机制可能不同，早年认为主要与红细胞还原型谷胱甘肽(GSH)降低有关，红细胞内外的过氧化产物被谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)还原而解毒，同时消耗GSH，GSH被氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)或与血红蛋白的半胱氨酸结合形成混合二硫化合物(GSS-Hb)，在正常红细胞，GSSG及GSS-Hb立即在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)参与下，被谷胱甘肽还原酶(GR)还原成GSH作为补充，G-6-PD缺乏红细胞的GSH被消耗后，不能得到充足的NADPH以还原GSSG及GSS-Hb，GSH得不到补充，GSH含量迅速下降，形成恶性降低，结果是GSSG和GSS-Hb在红细胞内蓄积，变性形成Heinz小体，使红细胞可塑性，变形性降低，在经脾窦时，红细胞不易变形而被阻留破坏。

近年来越来越多的研究提示，G-6-PD缺乏症红细胞溶血与红细胞过氧化损伤有关，在血循环中的红细胞处于高氧环境中，红细胞膜一直处于细胞内外过氧化物包围中，在红细胞内，氧合血红蛋白不断转变为高铁血红蛋白，此过程伴有超氧阴离子的产生，为对抗各种外在和内在的过氧化物损伤，红细胞具有一系列抗氧化损害的保护机制，包括过氧化氢酶(Cat)，过氧化物酶(GSHPX)，超氧化物歧化酶(SOD)，GSH等，若这些自然保护机制有缺陷或活化的有害氧衍生物过多，血红蛋白和红细胞膜都将受到过氧化损害，并可造成不可逆损伤，导致红细胞破坏，发生溶血，现在认为，G-6-PD缺乏症红细胞内不断形成的过氧化物易伤性增高，其根本原因在于NADPH生成不足，并由此而导致GSH生成低下，功能性地缺乏Cat和GSHPX，抗氧化功能障碍，氧化易伤性增高。

1.某些药物，如氯霉素，在严重的Mediterranean型G-6-PD缺乏症患者可以诱导轻度的溶血，但在轻度的A-或Canton型缺乏症患者则不会产生溶血，此外，同一G-6-PD变异型的不同个体对同一药物的反应程度不一样，如噻唑砜在某些G-6-PD缺乏患者可导致溶血，而同一类型缺乏的其他患者则表现正常，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血 是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血，此类药物包括：抗疟药(伯氨喹啉，奎宁等)，镇痛退热药(阿司匹林，安替比林等)硝基呋喃类，磺胺类药，砜类药，萘苯胺，大剂量维生素K，丙磺舒，川莲，腊梅花等，常于服药后1—3天出现急性血管充血，有头晕，厌食，恶心，呕吐，疲乏等症状，继而出现黄疸，血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿，无尿，酸中毒和急性肾衰竭，溶血过程呈自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续1—2天或1周左右临床症状逐渐改善而自愈。

2.感染性溶血：感染诱导的溶血性贫血可能比药物诱导的溶血性贫血更为常见，在G-6-PD缺乏症患者患发热性感染后几天内就可以出现贫血，诱发G-6-PD缺乏症患者溶血的感染，较肯定的报道有伤寒，大叶性肺炎，肝炎等，另外还有流感，传染性单核细胞增多症，钩端螺旋体病，水痘，腮腺炎，坏死性肠炎，此外沙门菌属，大肠埃希杆菌，β溶血性链球菌，结核杆菌和立克次体感染等也有报道，贫血一般相对较轻，黄疸一般不明显，但在病毒性肝炎患者黄疸明显，红细胞加速破坏会给已经受损的肝脏增加胆红素负荷量，会导致血清胆红素水平急剧升高，此外，已有继发于大量血管内溶血的急性肾功能衰竭的报道，感染诱导的溶血除与感染过程中白细胞吞噬细菌后所生成的H2O2导致缺乏G-6-PD红细胞破坏外，某些病毒如流感病毒A除会启动溶血外，感染还可以诱发暂时性红细胞生成停滞，因此除红细胞寿命缩短外，还可以同时存在再障危象。

3.蚕豆病：蚕豆病系进食蚕豆后发生的急性溶血性贫血，大部分病例是由于食用鲜蚕豆所致，因此，其高发季节为收获蚕豆的4月和5月，食用干蚕豆亦可引起溶血，母亲食用蚕豆后可以通过母乳使婴儿发病，食用干蚕豆的山羊的奶亦可发生该病，尽管有吸入蚕豆花粉导致蚕豆病的报道，但蚕豆开花期(3月)蚕豆病的发生率未见增高，蚕豆病常见于1～5岁的小孩，以男性患者为主，男性与女性患者之比为7∶1，在进食蚕豆后5～24h出现急性血管内溶血，头痛，恶心，背痛，寒战和发烧，随后出现血红蛋白尿，贫血和黄疸，血红蛋白浓度下降急剧而严重，80%的患者低于60g/L，30%的患者低于40/L，如果不进行输血治疗则由于贫血导致病死率约为8%，3～4天后缓慢恢复。

4.慢性非球形红细胞溶血性贫血：导致慢性非球形红细胞溶血性贫血(chronic nonspherocytic hemolytic anemia，CNSHA)G-6-PD变异型的共同特性是体内活性低或显著不稳定。

贫血和黄疸常常在新生儿期首次出现，高胆红素血症可能需要换血治疗，一般溶血发生无明显启动因素，婴儿期以后，溶血性疾病的症状和体征轻微而易变，脸色苍白少见，可间断出现巩膜黄染，很少有脾大，可因感染，服药等诱因而出现急性溶血危象。

诊断

(一)病史及症状

⑴ 病史提问：注意：

①有无家族史。

②贫血出现的诱因：是否与食用蚕豆，伯氨喹啉等氧化类药物或感染有关。

③是否有黄疸及血红蛋白尿病史。

⑵ 临床症状：头晕，头疼，心悸，呼吸困难，腹痛，腰背痛，严重血红蛋白尿者可导致肾功能衰竭。

(二)体检发现

贫血外貌，皮肤，巩膜黄染，肝脾轻度肿大或正常。

(三)辅助检查

1. 血象：血红蛋白减少，呈正细胞正色素性贫血;网织红细胞增高;见咬痕红细胞和水疱细胞，可见幼红细胞;红细胞中可见Heinz小体，白细胞，血小板数多增高。

2. 骨髓象：增生活跃或明显活跃，红系，粒系均增生。

3. 血间接疸红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高，尿含铁血黄素阳性。

4. 高铁血红蛋白还原试验：还原率<75%;荧光斑点试验：出现荧光时间>10min;硝基四氮唑篮纸片法：滤纸片呈淡紫蓝色或仍为红色。

5. 有条件做G-6-PD活性定量测定。

鉴别诊断

1.G-6-PD缺乏药物诱导的溶血性贫血其临床特征和某些实验特征与不稳定血红蛋白相关药物诱导的溶血性贫血相似，如谷胱甘肽合成酶缺乏等而其临床表现亦与G-6-PD缺乏相似，应加以鉴别。

2.己糖磷酸旁路的其他酶缺陷，应注意鉴别。

3.通过热不稳定试验和血红蛋白电泳来排除血红蛋白病，G-6-PD缺乏症此2项试验均正常，某些过筛试验如特别是抗坏血酸(维生素C)氰化物试验血红蛋白亦可阳性，但G-6-PD活性测定或荧光点试验仅有G-6-PD缺乏症者阳性，据此可加以鉴别。

还与阵发性睡眠性血红蛋白尿，阵发性冷性血红蛋白尿等其它溶血性贫血鉴别。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症西医治疗

G-6-PD缺乏症为遗传性缺陷，病因属基因缺陷，目前尚无根治办法。G-6-PD缺乏症患者或杂合子妊娠或哺乳妇女应避免服用可以诱导溶血发作的药物和蚕豆制品。药物性或感染性溶血，特别在轻度G-6-PD A-型缺乏症患者，一般不需要输血。对急性溶血者，应去除诱因，在溶血期应供给足够水份，注意纠正电解质失衡，口服碳酸氢纳，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积，贫血较轻者不需要输血，去除诱因后溶血大多于1周内自行停止。贫血较重时，可输给G-6-PD正常的红细胞1—2次，应密切注意肾功能，如出现肾功能衰竭，应及时采取有效措施。新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。

如果溶血发生急，病情重如蚕豆病重型，应输浓缩红细胞。有血红蛋白尿发作的患者应维持足够的尿量以免发生肾脏损伤。由于G-6-PD缺乏症有胆红素脑病的婴儿应予血液置换，在G-6-PD缺乏症高发区，应注意避免给这些新生儿输注G-6-PD缺乏症患者的血。由于G-6-PD缺乏症所致的CNSHA患者，一般不需要治疗，但在出现再障危象时输血是救命的措施之一，切脾尽管偶尔可以使血红蛋白浓度有轻度升高，但通常是无效的。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症中医治疗

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(仅供参考，详细请询问医生)

预后 　　

G-6-PD A-型缺乏者溶血发作一般是自限性的。CNSHA患者可以发生胆石症，在感染或服药后溶血期病情加剧，但血红蛋白水平仍相对稳定。几乎所有药物或感染诱导的溶血患者都可平安地恢复正常，蚕豆病和伴有胆红素脑病的新生儿黄疸相对较危险，但经及时治疗病死率亦极低。