失眠到了非用安定之类药物不可的地步,该怎么办?

美乐托宁的基础研究与临床应用3 图片大小：101K 美乐托宁的基础研究与临床应用3 作者：张均田 更新时间：2005-7-169:04:46 推荐等级：★★★★ 查看次数：本日：1本周：1本月：4总计：58 相关评论：无 正文： 美乐托宁的基础研究与临床应用 张均田号 二、美乐托宁的促进睡眠作用 在美乐托宁（melatonin）所具有的多方面调节功能中，对睡眠的影响尤为突出。

20世纪50年代末，美国学者Lerner分离并提纯美乐托宁获得成功，他就自己实验服用。不久，人们发现美乐托宁静脉注射可产生镇静作用。

在1971年有学者观察到，静注美乐托宁100mg能诱导睡眠。另有报告，人在睡前静注美乐托宁50mg，可增强催眠药―地西泮（安定）的作用，显著减少精神活动，缩短睡眠的潜伏期。

根据此结果，研究者推测，美乐托宁可能有促进睡眠的作用。近年来，国内外掀起了美乐托宁的研究热潮。对于美乐托宁与睡眠的关系，引人注目。

学者们对于不同种类动物以及人类、以不同给药剂量和不同测定指标进行大量探索。1、动物实验 药物用于人类前，须经过动物实验。

许多学者进行这方面的实验，以研究美乐托宁对不同种类动物睡眠的效果和有无毒副作用，以确定其食用或药用价值。沈阳药科大学王芳等研究，美乐托宁对大鼠和小鼠睡眠行为、脑电图各个波形历时长短、振幅高低与机体睡眠－觉醒节律的关系。

结果发现，服用美乐托宁产生明显的镇静催眠效果，动物的自发活动减少，昏昏沉沉。美乐托宁如与催眠药戊巴比妥钠同用，则显著延长其作用时间。

小鼠随机分为6组。腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg。然后口服美乐托宁30mg/kg或15mg/kg（即每千克体重给30mg或15mg美乐托宁）。

由表2－2可见，美乐托宁两种剂量均可显著延长戊巴比妥钠作用的睡眠时间。此外，戊巴比妥钠阈下剂量（25mg/kg）不能使小鼠入睡，如同时给予美乐托宁，则有协同作用。

两者联合应用，可使翻正反射消失，小鼠很快堕入梦乡。表2－2　美乐托宁对戊巴比妥钠作用时间的影响 组别剂量mg·kg-1睡眠时间/min（x±SD,n12） 对照组地西泮（安定）美乐托宁美乐托宁－5301556.3±24.5218.0±46.2①139.3±47.6①114.5±68.2② 与对照组比较，①P<0.01，②P<0.05。

应当指出的是，美乐托宁诱导睡眠作用具有昼夜节律变化。小鼠对照组戊巴比妥钠催眠作用最强的时刻是12：00，药效最弱的时刻在20：00。

施用美乐托宁15mg/kg后，可延长戊巴比妥钠作用的睡眠时间，但延长的程度依赖于给药的昼夜时辰，8：00给药（鼠是夜行动物，早晨开始睡眠），此时药理作用最强；

16：00给药，则作用最弱。由此可见，美乐托宁延长戊巴比妥钠睡眠时间的药理强度因昼夜时辰而异。用脑电图仪检测发现，大鼠给药10mg/kg后，与服药前相比较，入睡时间缩短至服药前的一半，觉醒时间也明显缩短，慢波睡眠和异相睡眠皆明显延长且不易唤醒。

给予2.5mg/kg美乐托宁时，也得到了性质类似的催眠效果，但其程度比前者略小些，且异相睡眠延长不多。说明剂量小作用弱。

但是，施用任何剂量的美乐托宁，都不会改变大鼠的标准脑电图样式和扰乱睡眠的规律，表明本品无毒副作用。美乐托宁15～30μg，经导管直接注入猫大脑皮层下3个结构中。

脑电图仪记录显示，15～30min后，各脑区的睡眠波的振幅明显增大，而其电活动，即频率却在减慢。原来警觉的动物对周围环境缺乏兴趣，对声音刺激无反应，倦缩在笼角打盹，其呼吸和心率下降了20%～30%。

以上实验表明，美乐托宁对猫、小鼠和大鼠三种动物均有显著的催眠作用。2、健康人体实验 动物实验获得成功后，学者们对美乐托宁的催眠作用纷纷进行了深入的研究。

给20名年轻健康志愿者在11：45口服小剂量（0.1～0.3mg）美乐托宁，1h后其血中的美乐托宁浓度即可达到相当于正常人夜间美乐托宁的水平。

研究表明，美乐托宁的服药剂量为0.1mg、0.3mg、1.0mg或10.0mg时，4个剂量均可使人体温下降，入睡潜伏期明显缩短，睡眠持续时间大幅延长。

美乐托宁不但影响了受试者的情绪和精力，而且疲劳感增加，很快进入困倦状态。研究表明，美乐托宁在生理剂量下的催眠效果明显，而在10～80mg大剂量下的催眠效果更强。

另外一位学者用腕式测眠仪，研究大剂量美乐托宁对催眠的效果。20名志愿受试者于9：00每人服用80mg后，血药浓度于1h后达到高峰值，远远高于正常人体同时间血液内的平均水平。

结果发现，受试者睡眠的潜伏时间缩短，睡眠中醒来次数明显减少，睡眠质量得到很大的改善；而且美乐托宁调整了睡眠的结构，使浅睡阶段缩短，而深睡阶段却明显延长，第2天早晨唤醒阈值下降。

在一系列主观和客观睡眠质量的检测中，受试者比服用前心理状态明显好转，工作和生活更加协调和主动。这些资料表明，美乐托宁能明显地改善睡眠，且无残余效应，不影响第2天的工作。

还有一项实验，在人正常生理睡眠的时候，于21：00给健康成人服用美乐托宁，约1h后血药浓度达到高峰，且峰值的高度随着美乐托宁的剂量提高（从0.1～1.0mg直增加至80mg）而升高；

其催眠作用时间，一直持续达7～8h。到次日早晨6：00，其血药浓度回落到正常生理水平。服用者早晨易被唤醒，有效地改善了睡眠质量。

以上这些研究结果表明，美乐托宁无论是对正常人还是对各种动物，均有明显的催眠效果。它能诱导自然生理性睡眠，使受试对象很快进入甜蜜的梦乡。

三、美乐托宁催眠作用机制的研究 时间生物学研究表明，机体的一切生命活动，都是在生物钟的控制下进行的。觉醒－睡眠周而复始地循环，自然也不例外。

正常情况下，哺乳类动物位于下丘脑的生物钟推动各项生理活动自动运转。但这种运转须借助美乐托宁的帮助（它白天分泌得少而黑夜分泌得多，美乐托宁的夜间浓度升高，为正常睡眠开始的信号），才能与环境的白天与黑夜的步调保持一致。

这种现象，科学术语叫做“同步作用。人步入中老年后，松果腺衰退，美乐托宁产生得少了，或由于疾病或其他原因，夜间美乐托宁分泌不足时，机体与环境的同步不能维持，于是身体感到不适，睡不着觉。

这是失眠症的重要原因之一。有的学者将美乐托宁称为“时间生物素“内源同步因子”或“黑暗激素。它能矫正人体及动物紊乱的昼夜节律，使机体内部的各种节律与环境周期保持一致。

因此在失眠，特别是因松果腺机能不足时，适当补充美乐托宁，对觉醒－睡眠周期的维持及催眠有良好的效果。对于因机体节律位相不合而产生的疾病，使用美乐托宁亦有较好的作用。

大量实验数据表明，美乐托宁将环境光－暗周期信号传递到生物钟。补充美乐托宁能加强机体内源性各种生理节律对环境周期的同步效应，由于美乐托宁调整了节律，可从根本上解决睡眠障碍。

众所周知，睡眠是个复杂的神经生理过程。失眠的发生与治疗，其中还有许多细节值得探索。学者们试图研究美乐托宁的催眠作用与脑内中枢神经化学变化的关系。

大鼠给予美乐托宁后。对它的7个脑区进行测定。结果表明，在催眠剂量下，美乐托宁不改变脑中色氨酸、5－羟色胺及其主要代谢物5－羟吲哚乙酸的浓度，也不改变这些脑区的去甲肾上腺素和多巴胺的水平。

说明美乐托宁虽然改善了大鼠的睡眠，但不引起脑内上述几种神经递质含量的变化。近年沈阳药科大学时间药理研究室对催眠的机制进行深入研究。

小鼠施用美乐托宁后，测定不同脑区γ－氨基丁酸和谷氨酸含量的变化。结果发现，美乐托宁对不同脑区的谷氨酸含量无明显影响，却使下丘脑内γ－氨基丁酸（GABA）水平显著升高。

综上所述，服用美乐托宁一方面可通过调整昼夜节律，使之与环境周期保持同步；另一方面通过促使中枢抑制性神经递质γ－氨基丁酸的合成与释放增多，并影响它的受体及相关酶类的活性，使睡眠时间增加、质量改善，从而消除失眠现象。